Tratamiento del dolor con opioides mayores en pacientes oncológicos: influencia de los polimorfismos genéticos en los genes OPRM1, ARRB2, STAT6 y COMT en la tolerancia y eficacia al mismo

En una proporció molt elevada els pacients oncològics presenten dolor especialment en fases avançades de la malaltia, provocant un evident deteriorament a la qualitat de vida. La majoria de guies clíniques recomanen iniciar tractament amb un opioide si existeix dolor oncològic moderat o intens. La morfina és l’opioide majoritàriament seleccionat per la seva elevada eficàcia, però tot i així, s’ha comprovat una elevada variabilitat de resposta i tolerància entre individus. Recentment s’ha pogut atribuir aquesta variabilitat a mecanismes genètics. En aquest estudi s’han seleccionat quatre polimorfismes (SNPs) en els gens OPRM1, ARRB2, STAT6 i COMT, per investigar la seva relació amb aquesta variabilitat de resposta i tolerància a la morfina. Després de la signatura del consentiment informat, els pacients van ser inclosos de manera prospectiva entre juliol 2009 i febrer 2014. Es van estudiar mostres de 100 controls sans per a la caracterització de la població d’estudi. Tots els pacients presentaven dolor oncològic moderat o intens (escala visual analògica [EVA] ≥ 6). Van rebre una valoració oncològica (història clínica, exploració física i valoració de la intensitat del dolor mitjançant l’escala EVA) i una extracció sanguínia per l’anàlisi de l’ADN genòmic i dels SNPs A118G al gen OPRM1, C8622T al gen ARRB2, C9065T al gen STAT6 i G472A al gen COMT, mitjançant la tècnica de discriminació al·lèlica. Es va iniciar tractament amb morfina, i es va valorar la resposta i la toxicitat a ella a les 72 h. Després de recollir totes les variables objecte d’estudi es va realitzar l’anàlisi estadística mitjançant els tests de Chi-quadrat i Fisher. Dels 62 pacients inclosos 4 van ser errors de selecció i 1 no avaluable. La població d’estudi es trobava en equilibri de Hardy-Weinberg. El 73,7% (42) van respondre i el 82,5% (47) van presentar efectes secundaris. Dels que van presentar efectes secundaris, en el 95,7% (45) aquests van ser lleus i 4,3% (2) lleus i greus. Cap pacient va presentar únicament efectes secundaris greus. Els genotips AA (72,2%) o GA (93,8% va) de l’SNP A118G OPRM1 es van associar amb millor resposta (p = 0,005) i també amb un dolor EVA post-morfina menys intens, ja que únicament un 36,2 % i un 12,5% respectivament van presentar dolor intens (EVA ≥ 6) amb una p = 0,018. Els genotips TC + CC (60,6%), de l’SNP C8622T ARRB2 es van associar amb dolor lleu post-morfina (EVA ≤ 4) amb una p = 0,044. No es van observar resultats significatius després d’analitzar la relació entre els SNPs estudiats i la presència o absència d’efectes secundaris, però després d’analitzar els efectes secundaris per separat, es va observar una associació entre presentar nàusees i vòmits intractables (toxicitat greu) i el genotip GG per l’SNP A118G OPRM1 (p = 0,005) i entre la somnolència (toxicitat greu) i el genotip GG per l’SNP C9065T STAT6 (p = 0,044). També es va associar el restrenyiment (toxicitat lleu) amb els genotips GA o GG de l’SNP G472A COMT (p = 0,048). No van haver altres associacions significatives en relació amb la resposta i la toxicitat a la morfina. Els nostres resultats suggereixen que existeix una base genètica en la variabilitat interpersonal de resposta i tolerància a la morfina. Els genotips AA i GA per l’SNP A118G en el gen OPRM1 i els genotips CC i TC per l’SNP C8622T al gen ARRB2 prediuen bona resposta a la morfina. El restrenyiment es va associar amb els genotips GA i GG per l’SNP G472A en el gen COMT. Aquest treball pot servir de base per a futurs estudis de validació en cohorts més grans i establir les bases d’un tractament analgèsic personalitzat.En una proporción muy elevada los pacientes oncológicos presentan dolor especialmente en fases avanzadas de la enfermedad, provocando un evidente deterioro en la calidad de vida. La mayoría de guías clínicas recomiendan iniciar tratamiento con un opioide en el caso de presencia de dolor oncológico moderado o intenso. La morfina es el opioide mayoritariamente seleccionado por su elevada eficacia, pero aún así, se ha comprobado una elevada variabilidad de respuesta y tolerancia entre individuos. Recientemente se ha podido atribuir esta variabilidad a mecanismos genéticos. En este estudio se han seleccionado cuatro polimorfismos (SNPs) en los genes OPRM1, ARRB2, STAT6 y COMT, para investigar su relación con esta variabilidad de respuesta y tolerancia a la morfina. Tras la firma del consentimiento informado, los pacientes fueron incluidos de forma prospectiva en el estudio entre julio 2009 y febrero 2014. Se estudiaron muestras de 100 controles sanos para la caracterización de la población de estudio. Todos los pacientes presentaban dolor oncológico moderado o intenso (escala visual analógica [EVA] ≥ 6). Recibieron una valoración oncológica (historia clínica, exploración física y valoración de la intensidad del dolor mediante la escala EVA) y una extracción sanguínea para el análisis del ADN genómico y de los SNPs A118G en el gen OPRM1, C8622T en el gen ARRB2, C9065T en el gen STAT6 y G472A en el gen COMT, mediante la técnica de discriminación alélica. Se les inició tratamiento con morfina, y se valoró la respuesta y la toxicidad a ella a las 72h. Tras recoger todas las variables objeto de estudio se realizó el análisis estadístico mediante los tests de Chi-cuadrado y Fisher. De los 62 pacientes incluidos 4 fueron fallos de selección y 1 no evaluable. La población de estudio se encontraba en equilibrio de Hardy-Weinberg. El 73,7% (42) respondieron y el 82,5% (47) presentaron efectos secundarios. De los que presentaron efectos secundarios, en el 95,7% (45) éstos fueron leves y 4,3% (2) leves y graves. Ningún paciente presentó únicamente efectos secundarios graves. Los genotipos AA (72,2%) o GA (93,8%) del SNP A118G OPRM1 se asociaron con mejor respuesta (p = 0,005) y también con un dolor EVA post-morfina menos intenso, ya que únicamente un 36,2% y un 12,5% respectivamente presentaron dolor intenso (EVA ≥ 6) con una p = 0,018. Los genotipos TC + CC (60,6%), del SNP C8622T ARRB2 se asociaron con dolor leve post-morfina (EVA ≤ 4) con una p = 0,044. No se observaron resultados significativos tras analizar la relación entre los SNPs estudiados y la presencia o ausencia de efectos secundarios, pero tras analizar los efectos secundarios por separado, se observó una asociación entre presentar náuseas y vómitos intratables (toxicidad grave) y el genotipo GG para el SNP A118G OPRM1 (p = 0,005) y entre la somnolencia (toxicidad grave) y el genotipo GG para el SNP C9065T STAT6 (p = 0,044). También se asoció el estreñimiento (toxicidad leve) con los genotipos GA o GG del SNP G472A COMT (p = 0,048). No hubieron otras asociaciones significativas en relación con la respuesta y la toxicidad a la morfina. Nuestros resultados sugieren que existe una base genética de la variabilidad interpersonal de respuesta y tolerancia a la morfina. Los genotipos AA y GA para el SNP A118G en el gen OPRM1 y los genotipos CC y TC para el SNP C8622T en el gen ARRB2 predicen buena respuesta a la morfina. El estreñimiento se asoció con los genotipos GA y GG para el SNP G472A en el gen COMT. Este trabajo puede servir de base para futuros estudios de validación en cohortes más grandes y establecer las bases de un tratamiento analgésico personalizado.Pain is a very common symptom in patients suffering cancer. It increases in advanced stages of the disease and impacts in patients’ quality of life. The majority of clinical guidelines recommend starting treatment with an opioid when cancer pain is moderate or severe. Morphine is the most selected opioid, due to its high efficacy in the analgesic treatment of these patients. However, a high variability of both response and tolerance between individuals has been reported. This variability has been recently attributed to genetic mechanisms. In this study, we have been selected OPRM1, ARRB2, STAT6 and COMT genes, to investigate if different polymorphisms (SNPs) could explain the variable response and tolerance to morphine. After signing the informed consent, patients were prospectively included in the study from July 2009 to February 2014. Samples of 100 healthy controls were studied for the characterization of the study population. All the patients presented moderate to severe cancer related pain evaluated with a visual analogue scale score (VAS) ≥ 6. Details on prior medical history, oncology history, physical examination and pain intensity assessment using the VAS scale were recorded. Subsequently a blood extraction was performed in order to analyze the following SNPs in genomic DNA: A118G SNPs in the OPRM1 gene, C8622T in the ARRB2 gene, C9065T in the STAT6 gene and G472A in the COMT gene. SNPs were analyzed using the allelic discrimination method. All the patients received analgesia with morphine. The pain response and the toxicity at 72h of morphine initiation were assessed. Statistical comparisons were performed using the Chi-square and Fisher tests. 62 patients were included, 4 of them were screening failures and 1 of them was considered not evaluable. The study population was in Hardy-Weinberg equilibrium. Forty-two patients (73.7%) presented a decrease in pain values. Forty-seven (82%) presented morphine-related adverse events. These adverse events were graded as mild in 42 patients (95.7%) while severe in 2 of them (4.3%). No serious adverse events (without mild events) were recorded. The AA (72.2%) or GA (93.8%) genotypes of SNP A118G OPRM1 were both associated with a better response (p = 0.005) and less severe post-morphine VAS pain, since only 36.2% and 12.5%, respectively, had severe pain (VAS ≥ 6) with a p = 0.018. The TC + CC (60.6%) genotypes of the SNP C8622T ARRB2 were associated with mild post-morphine pain (VAS ≤ 4) with a p = 0.044. No significant association was observed between the SNPs profile and the presence or absence of side effects. However, after analyzing side effects separately, an association between intractable nausea and vomiting (severe toxicity) and the GG genotype for SNP A118G OPRM1 (p = 0.005) and between somnolence or confusion (severe toxicity) and the GG genotype for SNP C9065T STAT6 (p = 0.044) emerged. Constipation (mild toxicity) was also associated with the GA or GG genotypes (grouped) of SNP G472A COMT (p = 0.048). There were no other significant associations in relation to morphine response and toxicity. Our results suggest that there is a genetic background for both the interpersonal response and tolerance variability to morphine. The AA or GA genotypes for the SNP A118G in the OPRM1 gene and the CC or TC genotypes for the SNP C8622T in the ARRB2 gene predict better response to morphine. Constipation was associated with the GA and GG genotypes for the G472A SNP in the COMT gene. The results of the current research pave the way for future validation studies in larger cohorts and could be proposed for a personalized approach in the treatment of cancer pain.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicin