Identification and association of Toll-Like Receptor 3 polymorphisms with the development of mucosal Leishmaniasis against the coinfection Leishmania spp. - Leishmania RNA Virus 1

ilustraciones, gráficas, tablasLa leishmaniasis es una enfermedad de transmisión vectorial producida por parásitos del género Leishmania. Esta enfermedad presenta tres manifestaciones clínicas: Leishmaniasis cutánea (LC), Leishmaniasis mucosa (LM) y Leishmaniasis visceral. LC se caracteriza por la aparición de pápulas y úlceras en la piel, mientras LM está dada por la aparición de úlceras en la cavidad oral o nasofaríngea; LM suele estar antecedida por LC, por lo que algunos autores consideran la LM como una progresión o complicación de la enfermedad. Si bien las razones por las cuales se produce LM aún no son del todo claras, se ha evidenciado que la presencia de Leishmania RNA Virus 1 (LRV1) en la cepa infectante de Leishmania se asocia con el desarrollo de LM, se ha planteado que el reconocimiento de LRV1 por el receptor de reconocimiento de patrones (PRR) endosomal Toll-like receptor 3 (TLR3) induce la activación de una respuesta inmune antiviral que favorece la persistencia y diseminación del parásito en el hospedero. El gen que codifica para TLR3 presenta varios polimorfismos de único nucleótido (SNPs) que se han visto asociados a resistencia o susceptibilidad frente a diversas infecciones virales. La presente investigación evaluó si los SNPs de TLR3 en población colombiana se asocian con el desarrollo de LM, ya sea en contexto de infección simple por Leishmania spp. o en coinfección Leishmania spp. – LRV1. Se efectuó un estudio retrospectivo de casos y controles, en donde se genotipificaron los exones 2, 3 y 4 del gen TLR3. Se analizó la presencia de polimorfismos en este grupo de exones en una población colombiana compuesta por 60 controles (muestras de pacientes diagnosticados con LC y sin complicación mucosa) y 27 casos (muestras de pacientes diagnosticados con LM) y mediante comparación de las frecuencias alélicas y genotípicas en cada grupo se evaluó la potencial asociación entre los SNPs y el desenlace clínico de la enfermedad. Adicionalmente, se evaluaron otras variables que pudiesen asociarse con el desarrollo de LM como lo son: sexo, edad, tratamiento, entre otras, y se evaluó la estructura génica de TLR3 en la población colombiana; para esta última, se contrastó con la estructura génica de otras poblaciones a nivel mundial como población europea, asiática y africana, además de analizar su comportamiento en un contexto local, al contrastar los resultados obtenidos con población latinoamericana. Se observaron cuatro polimorfismos en la muestra de estudio, un SNP en el exón 2 del gen, en la región codificante para 5’UTR (rs3775296), y tres SNPs en el exón 4: dos mutaciones sinónimas (rs764010322 y rs3775290) y una mutación no sinónima (rs3775291) que induce la variación L412F en la proteína. No se encontró ninguna asociación entre estos cuatro SNPs y el desarrollo de LM al evaluarlo en contexto de infección simple ni en coinfección. Tras analizar la estructura poblacional de la muestra colombiana aquí estudiada, se encontró que el comportamiento de rs3775296, en el exón 2, y rs3775291, en el exón 4, es muy similar a lo reportado en otras poblaciones a nivel mundial (p>0,05). Por el contrario, la distribución de frecuencias de los polimorfismos rs764010322 y rs3775291 del exón 4, si evidenció diferencias significativas frente a otras poblaciones (p0,05) while rs764010322 and rs3775291 had a significantly different frequency to world populations (p