MiRNA´S expression profile in early-onset prostate cancer and identification of its possible target genes related to carcinogenesis

El diagnóstico de cáncer de próstata (CP) en pacientes jóvenes se ha definido como CP de inicio temprano (CPITe). La edad de corte no está establecida, varios autores consideran como inicio temprano si el paciente es menor de 50 años al momento del diagnóstico, sin embargo, otros estudios lo han establecido en menores de 60, 55 y 45 años de edad. En Estados Unidos en el año 2012 cerca del 10% de los hombres con CP (241.740 individuos) fueron diagnosticados antes de los 55 años. En Colombia el análisis del registro nacional de salud, mostró que la incidencia de pacientes con CPITe también ha estado incrementando desde el 2015 con una incidencia para el 2019 de 0.14 por mil habitantes (791 casos en 5 años). Por otro lado, se ha observado que algunas características clínicas del CPITe y de inicio tardío son similares, pero en pacientes jóvenes con alto riesgo de desarrollar la enfermedad el tumor presenta mayor agresividad. A nivel molecular se han encontrado algunas diferencias entre los tumores provenientes de pacientes jóvenes y viejos. En nuestros estudios observamos diferencia en los niveles de expresión de diferentes miRNAs comparando jóvenes y viejos, algunos de ellos conocidos por participar en el desarrollo de CP y otros por primera vez reportada su participación en CP. Adicionalmente en el estudio de análisis de vías y redes moleculares observamos que las vías moleculares de los dos grupos tienden a ser similares. Sin embargo, destacamos vías moleculares exclusivas de los tumores provenientes de pacientes jóvenes que son un hallazgo clave que aporta al entendimiento de la patogénesis de estos pacientes. Redes de coexpresión de miRNAs fueron obtenidas una exclusiva para los jóvenes mientras que en los viejos hubo dos. Finalmente, con el objetivo de identificar genes blancos correlacionados con miRNAs hub, mediante el uso de herramientas bioinformáticas encontramos genes involucrados en vías, tales como inflamación, MAPKs, metaloproteinasas, entre otros. El análisis estadístico permitió establecer que algunos genes coexpresados con miRNAs fueron exclusivos de los tumores provenientes de pacientes con CP de ascendencia africana. Con el objetivo de identificar vías moleculares similares entre pacientes jóvenes con CP y pacientes con CP de ascendencia africana realizamos un estudio de expresión de redes observando genes involucrados en diferentes vías moleculares sobrerrepresentadas en pacientes con ascendencia africana, una de las vías fue la de las MAPK, la cual también mostró serlo para los pacientes con CPITe de diferentes ascendencias. Finalmente, para lograr el último objetivo de la tesis doctoral sobre determinar la expresión de uno de los genes que se hallen asociados a lesiones tumorales de CPITe. El gen elegido fue CCR7 debido a que en el estudio de análisis de redes se encontró coexpresado con miRNAs sobre expresados exclusivos de pacientes jóvenes. CCR7 codifica para un receptor de quimiocina necesario para el tráfico y localización de diferentes células del sistema inmune. La expresión de CCR7 ha sido poco estudiado en CP, con eventual participación en la promoción de eventos de invasión como en la transición epitelio-mesénquima (EMT), angiogénesis y metástasis en varios tipos de tumores. En nuestro estudio, CCR7 estuvo presente en el 65% de los tumores provenientes de los pacientes más jóvenes (≤ 50 años) y en los de mayor grado histológico ( grade grupo 3 Gleason). Adicionalmente observamos que todos los pacientes con metástasis presentaron expresión de CCR7 en las células tumorales. Estos resultados son coherentes con el análisis de datos tomados de TCGA de cáncer de próstata en donde se halló que la detección de CCR7 se asoció con la presencia de metástasis (FC: 2.6, p: 0.03)