Rolle der Autophagie bei der Inhibierung der Lysin Demethylase KDM6B in kindlicher akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL)

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter. Durch die etablierten Therapiestrategien kann eine hohe Heilungsrate erzielt werden, jedoch ist die Prognose bei Kindern, die nicht oder nur wenig auf die Behandlung mit Glukokortikoiden ansprechen, weiterhin deutlich reduziert. Die Mechanismen, die eine solche Glukokortikoid-Resistenz bewirken, sind noch unzureichend erforscht und wahrscheinlich durch das Zusammenspiel mehrerer Mechanismen bedingt. Glukokortikoide wirken in Leukämiezellen vor allem, indem sie Apoptose auslösen, aber auch indem sie Autophagie induzieren. Die Bedeutung epigenetischer Veränderungen an der Tumorentstehung und das Potential epigenetisch wirkender Enzyme als therapeutische Angriffspunkte werden zunehmend deutlicher. So beginnen derzeit die Histon-Lysin-Demethylasen (KDMs) sich in der aktuellen Forschung als vielversprechende Angriffsziele herauszustellen. In mehreren Studien wurde ein Zusammenhang zwischen KDMs und der Entstehung verschiedener Tumorentitäten festgestellt. In einer früheren im onkologischen Forschungslabor der Kinderklinik am Universitätsklinikum Jena angefertigten Doktorarbeit wurde gezeigt, dass in ALL-Patienten eine erhöhte Expression der KDM6B mit einem geringeren Ansprechen auf die Glukokortikoid-Behandlung und einer insgesamt schlechteren Prognose assoziiert war. Ziel dieser Arbeit war es, die potenzielle Rolle der KDM6B in der Glukokortikoid-Resistenz von ALL-Zellen zu evaluieren. Ein besonderer Schwerpunkt wurde hierbei auf die Funktion der Autophagie gelegt, da diese die Glukokortikoid-Sensibilität beeinflussen kann. Zur Inhibierung der KDM6B wurde der niedermolekulare Hemmstoff GSK-J4 eingesetzt. Die Wirkung von GSK-J4 wurde in zwei Glukokortikoid-resistenten ALL-Zelllinien, nämlich CCRF-CEM und Jurkat, geprüft. Analysen wurden mittels Real-Time-RT-PCR und FACS-Analyse durchgeführt. Schlussendlich ist ein personalisierter Ansatz zur Therapieoptimierung wichtig