Development of new virtual screening methods and novel unbiased benchmarking data sets

Les éléments pharmacophoriques issus d’IChem qui représentent le site actif d’une protéine (même sans ligand co-cristallisé) sont simples et assez précis pour faire du criblage virtuel. La nouvelle procédure proposée dans ce travail s’avère aussi efficiente que des méthodes computationnelles existantes dans l’identification des composés actifs et leurs chémotypes originaux, et peut donc être utilisée en parallèle avec d’autres méthodes de criblage in silico afin d’améliorer la performance globale du criblage. On présente également la nouvelle base de données LIT-PCBA, se composant de 15 protéines cibles, chacune avec les vrais actifs et les vrais inactifs déjà confirmés par les essais biologiques issus de “PubChem BioAssay”. Ces jeux de données, préparés par une procédure rigoureuse de plusieurs étapes, sont moins biaisés, en matière de structure des ligands et de composition des sets de molécules, que ceux qui existent déjà (DUD, DUD-E, etc.), et sont donc plus difficiles. LIT-PCBA est prête à l'emploi pour des études comparatives de nouvelles méthodes de criblage virtuel, notamment celles basées sur l'intelligence artificielle.The pharmacophoric points issued by IChem that represent the active site of any given protein target (even without co-crystallized ligands) are simple and accurate enough to be employed for virtual screening. The novel ligand-aligning procedure proposed herein has been proven as effective as existing computational methods in identifying active compounds among a pool of chemically diverse molecules, and can be used in parallel with other in silico methods in hopes of improving the overall screening performance. Also presented in this work is the novel data collection entitled LIT-PCBA, comprising 15 target sets built upon experimentally confirmed data deposited on PubChem BioAssay. Undergoing a rigorous procedure involving multiple preparation steps, this data set is much less biased, in terms of chemical composition, than the artificially constructed DUD, DUD-E, or DEKOIS, and does not suffer from many drawbacks inherent in other databases. LIT-PCBA therefore imposes a more difficult challenge on virtual screening methods, and is now ready for benchmarking studies of novel in silico screening procedures, notably those relying on machine learning