Effets bénéfiques de la manipulation pharmacogénétique de l'hippocampe sur les déficits de mémoire induits par un régime obésogène

L'épidémie d'obésité augmente considérablement chez les jeunes et est associée à des dysfonctionnements neurocognitifs, en particulier d'apprentissage et de mémoire. Ceci est d'autant plus inquiétant que l'enfance et l'adolescence sont des périodes cruciales pour la maturation de certaines structures cérébrales, telles que l'hippocampe (HPC) et l'amygdale basolatérale (ABL), nécessaires aux fonctions cognitives. Les études antérieures du laboratoire NutriNeuro sur des modèles animaux ont montré que la consommation d'un régime obésogène hyperlipidique tout au long de l'adolescence (adoHL), mais pas à l'âge adulte, induisait des effets opposés sur les mémoires dépendantes de l’HPC et de l’ABL, perturbant la mémoire relationnelle et spatiale dépendantes de l’HPC, et exacerbant la mémoire aversive dépendante de l’ABL. Cependant, le lien causal entre les altérations de ces structures cérébrales et les changements de mémoire liés au régime adoHL reste à clarifier.Ces altérations mnésiques suite à la consommation de régime adoHL étant associées à une activation neuronale accrue au sein de l’HPC et de l’ABL, l'objectif principal de ce projet de thèse était donc d'évaluer si l'atténuation de l'activation neuronale, dans une structure ou une voie spécifique, permettait d’améliorer les changements de mémoire induits par le régime adoHL.La première partie de ce projet de thèse a évalué, chez le rat, les effets de l’inactivation pharmacogénétique des neurones de projection de l’HPC ventral (HPCv) ou de l’ABL sur la mémoire des rats sous régime adoHL. À cette fin, la mémoire à long terme a été évaluée à l'aide d'une tâche aversive, l'aversion olfactive conditionnée, et d'une tâche spontanée, non aversive et non récompensée, de mémoire de reconnaissance d'objets (MRO). Nous avons d'abord montré que le régime adoHL induisait des déficits de MRO à long terme, mais pas à court terme, en particulier lorsque les animaux étaient exposés à un nouveau contexte. Nous avons ensuite remarqué que l'inactivation pharmacogénétique des neurones de projection de l’HPCv, mais pas de l’ABL, pendant la formation de la mémoire restaure les déficits de MRO à long terme induits par l'adoHL. Inversement, l’inactivation pharmacogénétique de l’ABL, mais pas de l’HPCv, normalise la plus forte mémoire aversive des animaux sous régime adoHL. Ces résultats soulignent les effets bidirectionnels du régime adoHL sur les fonctions mnésiques à long terme dépendantes de l’HPC et de l’ABL, démontrant que l’activation accrue de l’HPCv est responsable des déficits de MRO et celle de l’ABL de l’exacerbation de la mémoire aversive.La deuxième partie de ce projet de thèse visait à identifier, chez la souris, quelle(s) voie(s) efférente(s) de l’HPCv étai(en)t impliquée(s) dans les déficits de MRO induits par le régime adoHL. Nous avons ciblé deux des principales projections de l’HPCv, le cortex préfrontal ventromédian (CPFvm) et le noyau accumbens (NAc), et utilisé une double approche virale afin d’inactiver spécifiquement ces voies. Après avoir montré que le régime adoHL augmentait l'activité c-Fos dans l’HPCv et dans les voies HPCv-CPFvm et HPCv-NAc après entraînement, nous avons validé l’efficacité de notre approche pharmacogénétique pour normaliser cette sur-activation. Enfin, nous montrons que l'inactivation de la voie HPCv-NAc, mais pas HPCv-CPFvm, annule les déficits de MRO à long terme induits par le régime adoHL. De plus, l’inactivation de la voie HPCv-CPFvm, mais pas HPCv-NAc, améliore la mémoire de localisation d’objets à court terme.Pris ensemble, nos résultats révèlent qu'une activité aberrante atténuée dans une structure et une voie spécifique du cerveau améliore les déficits de mémoire induits par le régime adoHL. Cela fourni de nouveaux arguments sur la façon dont la consommation de régime obésogène au cours du développement exerce des effets délétères sur les fonctions cognitives.Obesity epidemic is currently reaching an alarming level, with the prevalence increasing dramatically in youth. Obesity is associated with numerous comorbidities such as neurocognitive dysfunctions, specifically those affecting learning and memory function. This is particularly worrisome since childhood and adolescence are crucial periods for the maturation of certain brain structures, including the hippocampus (HPC) and basolateral amygdala (BLA), necessary for shaping cognitive function for life duration. Previous studies in the NutriNeuro lab on animal models have shown that obesogenic high-fat diet (HFD) intake throughout adolescence (adoHFD), but not adulthood, induced opposite effects on HPC- and BLA-dependent memory systems, impairing HPC-dependent relational and spatial memory and enhancing BLA-dependent cue-based aversive memory. However, the causal role of the alterations of these two brain areas in adoHFD-related memory changes remains to be demonstrated.As these memory changes are associated with enhanced neuronal activation in HFD-fed animals, the main objective of this PhD project was therefore to evaluate whether attenuation of neuronal activation, in a specific area or pathway, was able to rescue adoHFD-induced memory alterations.The first part of this PhD project was dedicated to evaluate in rats the effects of chemogenetic silencing of ventral HPC (vHPC) or BLA projecting neurons on adoHFD-induced long-term memory changes. For this purpose, memory performances were evaluated using an aversive task, the conditioned odour aversion, and a spontaneous, non-rewarded and non-aversive, object recognition memory (ORM) task. We first showed that adoHFD induced long-term, but not short-term, ORM deficits, specifically when animals were exposed to a novel context. We then demonstrated that chemogenetic inactivation of vHPC, but not the BLA, projecting neurons during memory formation restored adoHFD-induced long-term ORM deficits. Inversely, chemogenetic silencing of BLA, but not the vHPC, projecting neurons normalized the enhanced long-term odour aversion memory in HFD-fed group. Taken together, these findings suggest that adoHFD consumption alters long-term ORM and aversion memory through enhanced activity in vHPC and BLA, respectively. Moreover, these results further highlight the bidirectional effects of adolescent HFD on hippocampal and amygdala functions.In the second part of this PhD project, we wondered which vHPC efferent pathway is involved in object-based memory deficits induced by adoHFD consumption. We focused on two of the main target projections of the vHPC, i.e. the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) and the nucleus accumbens (NAc) and used a double viral approach to specifically inactivate these pathways. We first demonstrated in mice that adoHFD enhanced the c-Fos activity in vHPC and in these pathways after training and that our chemogenetic approach was effective in normalizing this overactivation. We then showed that chemogenetic inactivation of the vHPC-NAc, but not vHPC-vmPFC, pathway restored adoHFD-induced deficits of long-term ORM. Using another hippocampal-dependent object-based memory task, we found that silencing the vHPC-vmPFC, but not vHPC-NAc, pathway improved short-term object location memory.Taken together, our results demonstrate that attenuated aberrant activity in specific brain area and pathway improves adoHFD-induced memory changes, providing new evidence of how HFD consumption during early developmental periods exerts its deleterious effects on cognitive functions