Modélisation mathématique de la migration cellulaire en réponse à des stimuli chimiques et physiques : des cellules immunitaires aux cellules endothéliales

Dans la présente thèse, a partire d'expériences de laboratoire menées sur des organes-on-puce et sur des surfaces avec lignes adhesives, nous avons développé deux modèles mathématiques pour décrire et améliorer la connaissance de deux problèmes biologiques complexes liés au cancer et à la recherche vasculaire. Pendant les dernières années, l'immunothérapie est devenue une thérapie de premier plan pour lutter contre les cellules malignes. Plus précisément, des expériences sur des organes-sur-puce ont été menées pour étudier comment le système immunitaire réagit après le traitement de cellules cancéreuses par des médicaments de chimiothérapie. Expérimentalement, une activité migratoire des immunitaires vers le cancer a été observée, ce qui nous a motivé à développer un modèle mathématique capable de reproduire ce comportement. A cet effet, nous avons développé un modèle hybride d'équations discrètes en continu pour imiter la migration des immunitaires vers les cancéreuses mourantes.D'abord, une analyse des données expérimentales a été réalisée, caractérisée par les positions et les vitesses des cellules, mais la rareté des données expérimentales n'a pas permis de travailler directement avec eux. Pour cette raison nous avons produit des données synthétiques, produites artificiellement avec notre modèle.Ensuite, nous avons effectué une calibration du modèle basée sur une technique d'interpolation multidimensionnelle en générant un champ de vitesse en interpolant les vitesses des cellules individuelles tirées de données synthétiques. La fonctionnelle à minimiser a été construite en utilisant les champs de vitesse interpolés comme cible à comparer avec les vitesses numériques obtenues avec le modèle.En conséquence, nous avons terminé la procédure de minimisation avec des erreurs négligeables et il a été possible de trouver les mêmes valeurs de paramètres utilisées pour produire les données artificielles. De plus, même appliqué à des données synthétiques, le succès de la stratégie ci-dessus montre la validité de l'algorithme de calibration des paramètres du modèle proposé dans le présent travail. En conclusion, nous pensons que notre approche est prometteuse pour les futures applications de données réelles.“Pourquoi les cellules endothéliales culbutent-elles sur des de lignes adhesives?”.C'est la question qui a inspiré la deuxième partie de notre travail. Au Laboratoire d'Hydrodynamique de l'Ecole Polytechnique, en regardant des vidéos d'expériences sur des cellules endothéliales sur des lignes adhesives, trois formes de migration et phénotypes différents sont apparus de manière inattendue. Plus précisément, nous avons observé des changements dans la longueur et dans la forme des cellules en corrélation avec les changements de migration. Pour étudier cela phénomène, dans une première approche, nous avons mesuré les différentes longueurs de cellules et en avons fait une catégorisation selon le type de cellule. Ensuite, pour interpréter cette découverte, nous avons émis l'hypothèse que derrière les trois phénotypes, il y avait des changements dans les niveaux d'ATP intracellulaire, qui est la principale source d'énergie de la cellule et de l'F-actine qui compose la cytosquelette. Nous avons conçu un système d'équations différentielles stochastiques qui décrit la dynamique de la longueur des cellules, de la concentration d'ATP et de la F-actine. Ces équations ont pour but de capturer et donc de classer les différents états des cellules. Pour obtenir un tel résultat, après l'analyse des données, nous avons appliqué une procédure de calibration au modèle afin de déterminer les valeurs des paramètres qui correspondent le mieux aux différents ensembles de données expérimentales. Les résultats démontrent que le modèle proposé est capable de générer des profils de dynamique de longueur cellulaire qui correspondent étroitement à ceux observés expérimentalement, ainsi que différents niveaux d'ATP et concentrations de F-actine.In the present thesis, inspired by laboratory experiments conducted on organs-on-chip and on micropatterned surfaces, we have developed two different mathematical models to describe and improve the knowledge of two complex biological problems related to cancer and vascular research.In recent years, immunotherapy has emerged as a leading therapy to combat cancer. Specifically, experiments on immunocompetent organs-on-chips were conducted to investigate how the immune system reacts after the treatment of cancer cells with chemotherapy drugs. Experimentally, a migratory activity of immune cells was observed towards the cancer, and this motivated us to develop a mathematical model able to reproduce the observed behavior.To this aim, we developed a hybrid model of equations using a discrete in continuous approach to mimic immune cell migration towards dying cancer cells. In a preliminary phase of the work, we analyzed experimental data given by cell positions and velocities. However, the shortage of experimental data did not allow to work directly with them. For this reason we have produced synthetic data, i.e., artificially produced data with our model.In the end, we performed a calibration of the model based on a multidimensional interpolation technique generating a velocity field at each time step by interpolating the velocities of the single cells taken from synthetic data. The objective function, i.e. the functional to be minimized, was constructed using the interpolated velocity fields as targets to be compared with the numerical velocities obtained with the model at each iteration of the calibration algorithm.As a result, we completed the functional minimization procedure with negligible errors and it was possible to find the same parameter values used to produce the artificial data of the immune cell trajectories. Furthermore, even if applied to synthetic data, the success of the above strategy shows the validity of the calibration algorithm of the model parameters proposed in the present work. In conclusion, we believe our approach is promising for future real data applications."Why do endothelial cells tumble on line patterns?”. This is the question which inspired the second part of our work. In the Hydrodynamics Laboratory of Ecole Polytechnique, when looking at movies of experiments on endothelial cells on line patterns, i.e. adhesive lines which confer physical confinement to the cells, three different migration behaviors and phenotypes unexpectedly arose. Specifically, we observed changes in cell length and shape correlated to modifications in cell migration. In order to study this phenomenon, as a first approach we measured the different cell lengths and made a categorization of them according to cell type. Successively, to interpret this finding, we hypothesized that behind the three cellular phenotypes there were changes in intracellular ATP levels and F-actin. ATP is the main source of energy of the cell and F-actin is a component of the cytoskeleton, therefore they are both important for cell shape and cell migration.Based on the hypothesis that ATP and F-actin changes are related to the distinct cell types, we designed a system of stochastic differential equations that describes the dynamics of cell length, intracellular ATP and F-actin. These equations are intended to capture and therefore classify the different cell states. To achieve such a result, after the data analysis, we applied a calibration procedure to the model in order to determine the parameter values that best fit the different sets of experimental data.The results demonstrate that the proposed model is capable of generating profiles of cell length dynamics that closely match those observed experimentally, together with different ATP levels and F-actin concentrations