Nouvelles voies d’accès à des composés difluorométhylés énantioenrichis d’intérêt pharmaceutique

L’introduction d’un atome de fluor ou d’un groupement fluoré dans des molécules biologiquement actives permet d’améliorer remarquablement leurs propriétés physico-chimiques et biologiques. La chimie organique du fluor a connu une croissance très importante durant les dernières décennies, ce qui transparaît dans le grand nombre de principes actifs fluorés parmi les composés pharmaceutiques ou agrochimiques sur le marché. Les propriétés additionnelles du groupement -CHF2, considéré comme un bioisostère des groupements hydroxyle ou thiol pouvant jouer le rôle de donneur de liaison hydrogène, ainsi que le nombre limité d’exemples de difluorométhylation énantiosélective dans la littérature nous ont amené à nous intéresser au développement de nouvelles méthodes de synthèse efficaces pour accéder à des briques synthétiques difluorométhylées potentiellement valorisables en chimie médicinale. La stratégie de ce projet consiste à utiliser un sulfoxyde difluorométhylé énantiopur afin d’étudier l’introduction stéréosélective du groupement difluorométhyle. Cette approche nous a permis de développer des voies d’accès à une librairie de composés qui, après désulfinylation, ont donné accès à des molécules difluorométhylées de haute pureté optique. La post-fonctionnalisation des composés a également été étudiée afin d’accéder à des intermédiaires difluorométhylés intéressants en chimie médicinale. Les différents résultats obtenus au cours de ce projet seront exposés dans ce manuscrit.The introduction of a fluorine atom or a fluorinated group in bioactive molecules can deeply modify their structure, reactivity and function. During the last decades, the emergence of organofluorine chemistry has been particularly noticeable. This is illustrated by the large amount of pharmaceuticals and agrochemicals currently commercialised containing at least one fluorine atom. The outstanding properties of the –CHF2 group as a bioisostere of hydroxyl and thiol such as its hydrogen bond donor character, and the limited number of enantioselective difluoromethylations reported in literature led us to develop a new synthetic pathway to access difluoromethylated building blocks for medicinal research. The use of an enantiopure difluoromethyl sulfoxide has been the guideline for the project. This approach allowed us to study the stereoselective introduction of the difluoromethyl group in a library of molecules that, after desulfinylation, led to enantioenriched difluoromethylated compounds. The post-functionalization of these compounds was also investigated in order to expand the scope of the study and give access to difluoromethylated intermediates of interest in medicinal chemistry. The results obtained in the course of this project are discussed in this manuscript