Regulation and function study of Acid-Sensing Ion Channels

Acid-sensing ion channels (ASICs) are voltage-insensitive Na+ channels activated by extracellular protons. ASICs belong to the degenerin/epithelial sodium channel (DEG/ENaC) family. Four genes (ASIC 1-4) encoding at least six subtypes (1a, 1b, 2a, 2b, 3, 4). ASICs are widely distributed in the central and peripheral nervous systems. ASICs are involved in many physiological and pathological processes, such as fear conditioning, pain sensation, and seizures. Hydrogen sulfide (H2S) has emerged as a new gasotransmitter and has been shown to exert cellular effects by interacting with proteins, including many ion channels. Endogenous H2S is widely biosynthesized in the nervous system, cardiovascular system and endocrine system. We found that the H2S donor NaHS potentiated the acid-induced ASIC1a peak currents in a time- and concentration-dependent manner. Similarly, NaHS potentiated also the acid- induced currents of ASIC1b, ASIC2a, and ASIC3. The endogenous ASIC currents of cultured hypothalamus neurons were also increased by the H2S donors. We also found that the total and plasma membrane expression of ASIC1a was increased by H2S donors, as determined in cultured cortical neurons. H2S also enhanced the activation of the extracellular signal‐regulated kinase (pErk1/2), and pharmacological blockade of the MAPK-Erk1/2 signaling pathway prevented the H2S donor-induced increase of ASIC function and expression. Circadian rhythm is the result of natural selection in the long-term evolution of organisms. The various physiological behaviors and functions of the body show obvious circadian rhythms, such as sleep/wake, feeding and body temperature. The body temperature is mainly regulated by the Hypothalamic-Pituitary-Thyroid (HPT) axis. We found that the expression of ASIC1a in the hypothalamus has a diurnal rhythm in WT mice under a normal light/dark cycle. Global deletion of ASIC1a changed the body temperature at night, and this change depended on the HPT axis. Activation of ASIC1a upregulates the expression of Trh through the Akt-mTOR pathway in hypothalamus to regulate the HPT axis. Our study demonstrated the expression and function of ASICs in the hypothalamus, and identified the signaling mechanism involved. Since ASICs are involved in many physiological and pathological processes, our studies can help to better understand the regulation of physiological and pathological processes, as well as the inhibition of disease progression. -- Les canaux sensibles aux protons (ASICs) sont des canaux sodiques non voltage dépendants activés par une acidification extracellulaire. Les ASICs appartiennent à la famille des dégénérines/canaux sodiques épithéliaux (DEG/ENaC) et quatr e gènes codant pour six sous - unités (1a, 1b, 2a, 2b, 3, 4) ont été identifiés. Les ASICs sont largement distribués dans le système nerveux central et périphérique. Ils sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques, tels que le conditionnement de peur, la sensation de douleur et les convulsions. Le sulfure d'hydrogène (H 2S) est récemment apparu comme un nouveau gazotransmetteur et il a étédémontréqu'il exerce des effets cellulaires en interagissant avec des protéines, parmi lesq uelles de nombreux canaux ioniques. Le H2S endogène est biosynthétisé dans le système nerveux, le système cardiovasculaire et le système endocrinien. Nous avons constatéque le donneur de H 2S, le NaHS, augmentait les courants de pointe induits par l'acide d'une manière dépendante du temps et de la concentration. De même, NaHS a également potentialisé les courants induits par l'acide d'ASIC1b, ASIC2a et ASIC3. Les courants ASIC endogènes des neurones de l'hypothalamus en culture ont également été potentialis és par les donneurs de H2S. Nous avons également constaté une augmentation de l’expression totale et membranaire plasmique d'ASIC1a par le donneur de H2S, comme déterminédans les neurones corticaux en culture. Le H2S a également augmenté l'activation de la kinase Erk1/2, et le blocage pharmacologique de la voie de signalisation MAPK-Erk1/2 a empêchél'augmentation de la fonction et de l'expression des ASICs induite par le donneur de H2S. Le rythme circadien est le résultat de la sélection naturelle dans l' évolution à long terme des organismes. Les divers comportements et fonctions physiologiques du corps montrent des rythmes circadiens évidents, tels que le sommeil/l'éveil, l'alimentation et la température corporelle. La température corporelle est principal ement régulée par l'axe hypothalamo - hypophyso-thyroïdien (HPT). Nous avons constaté que l'expression d'ASIC1a dans l'hypothalamus a un rythme circadien chez les souris wild-type sous un cycle lumière/obscurité normal. La suppression globale d'ASIC1a a modifiéle rythme de la température corporelle, et ce changement dépendait de l'axe HPT. L'activation d'ASIC1a régule positivement l'expression de Trh via la voie Akt-mTOR dans l'hypothalamus pour réguler l'axe HPT. Nos études ont examiné l'expression et la fo nction des canaux ASIC dans l’hypothalamus, et ont identifiéle mécanisme de signalisation impliqué. Puisque les ASICs sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques, nos études peuvent nous aider à mieux comprendre la régulation des processus physiologiques et pathologiques, ainsi que l’inhibition de la progression de maladies