Origen de la muerte embrionaria espontánea en un modelo natural: <i>Lagostomus maximus</i> (vizcacha de llanura)

En la década del 70, Barbara Weir describió las características del sistema reproductor de la hembra de Lagostomus maximus, vizcacha de llanura, como así también ciertos eventos reproductivos y gestacionales como la poliovulación de 200-800 ovocitos/estro y la muerte embrionaria de múltiples implantaciones (las ubicadas en los segmentos craneales y medias de los cuernos uterinos) a partir de los 26 dpc. Esta autora concluyó que la muerte embrionaria no se debía a factores endógenos (diferencias morfológicas, vasculares, y superfetación) o exógenos (agentes etiológicos). A partir del año 2000 se realizaron estudios morfológicos y endocrinológicos con la finalidad de comprender con mayor profundidad dicho evento. A partir de los resultados preexistentes, se desarrolló esta tesis doctoral con el fin de investigar el origen de la muerte embrionaria espontánea en L. maximus. Para ello, se diseñó un estudio cuya hipótesis fue “existen diferencias morfológicas y moleculares en las distintas porciones de los cuernos uterinos de la vizcacha que determinan la supervivencia de aquellas implantaciones más próximas al cuello uterino”. Los resultados obtenidos a partir de la metodología planteada corroboran la hipótesis. Las similitudes en la morfología microscópica de los segmentos uterinos sin preñez en aspectos como la expresión de los glicoconjugados, los residuos glicosídicos, los marcadores de renovación celular y los receptores hormonales demuestran la capacidad del órgano en permitir la implantación en toda su extensión. Sin embargo, se observan diferencias significativas en cuanto al espesor de la pared uterina y sus túnicas, y en las áreas glandular y vascular a lo largo del eje craneocaudal que podrían relacionarse con las diferencias regionales uterinas en la posibilidad de permitir la continuidad de la preñez. Estas similitudes y diferencias se mantienen en las hembras con implantaciones tempranas, en donde además se encuentra que el sitio de implantación caudal de cada cuerno tiene un aspecto viable, lo que no ocurre en el craneal y el medio que se caracterizan por la presencia de infiltración leucocitaria, hemorragia y depósito de fibrina. Por su parte, en las hembras con gestación intermedia se observaron mayores diferencias en el estado de las implantaciones. Algunas de estas características, como la desorganización y la desintegración tisular, actuarían como DAMPs, promoviendo una respuesta inflamatoria esteril en la que hay infiltración neutrofílica, mastocitos, macrófagos, células gigantes de cuerpo extraño y fibrosis. Por otro lado, los estudios amplian las características del desarrollo prenatal de la vizcacha, siendo algunas de ellas exclusivas para los histricomorfos. Por otro lado, se describen nuevas estructuras como la mesoplacenta. De esta manera, se concluye que los cuernos uterinos de L. maximus presentan aspectos heterogéneos en su sentido craneocaudal a diferentes niveles de organización, y que estas diferencias son, al menos parcialmente, las causantes del origen de la muerte embrionaria espontánea y sectorizada de la especie. Si bien la muerte embrionaria espontánea en un evento reproductivo conservado entre los diferentes taxones de mamíferos, en ninguno de ellos se observa la masividad y la sectorización presente en L. maximus. En consecuencia, esta especie representa un modelo no convencional de muerte embrionaria espontánea, cuyas características permiten el diseño de múltiples estudios para comprender la biología reproductiva de otras especies con este tipo de muerte, como así también enfermedades relacionadas con la preñez, principalmente, durante periodos tempranos.In the 1970s, Barbara Weir described the characteristics of the female reproductive system of Lagostomus maximus, plains viscacha, as well as certain reproductive and gestational events such as poliovulation of 200-800 oocytes / estrus and embryonic death from multiple implantations (those located in the cranial and middle segments of the uterine horns) from 26 dpc. At that time and with fewer techniques than the current ones, this author concluded that this embryonic death was not due to endogenous factors (morphological and vascular differences, and superfetation) or exogenous (etiological agents). Since 2000, morphological and endocrinological studies have been carried out in order to understand this event in greater depth. Consequently, and starting from the pre-existing results, this doctoral thesis was developed in order to investigate the origin of spontaneous embryonic death in L. maximus. So, a study was designed whose hypothesis was “there are morphological and molecular differences in the different portions of the uterine horns of the viscacha that determine the survival of those implantations closest to the cervix”. The results obtained from the proposed methodology corroborate the hypothesis. The similarities in the microscopic morphology of the uterine segments without pregnancy in aspects such as the expression of glycoconjugates, glycosidic residues, cell renewal markers, and hormone receptors demonstrate the organ's ability to allow implantation to its full extent. However, significant differences are observed in terms of the thickness of the uterine wall and its tunics, and in the glandular and vascular areas along the craniocaudal axis that could be related to regional uterine differences in the possibility of allowing pregnancy to continue. These similarities and differences are maintained in females with early implantations, where it is also found that the caudal implantation site of each horn has a viable appearance, which does not occur in the cranial and the middle, which are characterized by the presence of infiltration leukocyte, hemorrhage, and fibrin deposition. On the other hand, in females with intermediate gestation, greater differences were observed in implantation status. Some of these characteristics, such as tissue disorganization and disintegration, would act as DAMPs, promoting a sterile inflammatory response in which there is neutrophilic infiltration, mast cells, macrophages, foreign body giant cells, and fibrosis. On the other hand, the studies broaden the characteristics of the prenatal development of the viscacha, some of them being exclusive for histricomorphs. On the other hand, new structures such as the mesoplacenta are described. In this way, it is concluded that the uterine horns of L. maximus present heterogeneous aspects in their craniocaudal axis at different levels of organization, and that these differences are, at least partially, the cause of the origin of the spontaneous and sectorized embryonic death of the species. Although spontaneous embryonic death is a conserved reproductive event among the different mammalian taxa, the massiveness and sectorization present in L. maximus is not observed in any of them. Consequently, this species represents an unconventional model of spontaneous embryonic death, whose characteristics allow the design of multiple studies to understand the reproductive biology of other species with this type of death, as well as diseases related to pregnancy, mainly during periods early.Facultad de Ciencias Veterinaria