PRENATAL, CHILDHOOD, AND ADOLESCENCE SLEEP AND STRESS : Association with DNA methylation and telomere length

ABSTRACT The Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD) hypothesis states that several prenatal, perinatal, childhood, and adolescence factors may program the future health of an individual. These preprograming factors include maternal stress, anxiety, depression, or sleep during pregnancy or adverse life experiences in childhood or stress during adolescence. The programming processes may be changes in deoxyribonucleic acid (DNA) methylation or shortening of leukocyte telomere length (LTL). DNA methylation refers to an epigenetic mechanism that affects gene expression and is modified by external conditions. Telomere shortening is an event where the end of a chromosome shortens slightly in each cell division, ultimately leading to programmed cell death. Therefore, LTL is considered a marker for biological age. We studied this with a large birth cohort of newborns and calculated based on existing literature that our sample size was sufficient to detect previously reported findings. Despite sufficient statistical power, we could not replicate previous findings. Several reasons for this are discussed. Childhood is a phase of rapid brain development, and adverse events in early life are linked to a wide range of adverse health outcomes in adulthood. Several mechanisms behind this association have been proposed, among them LTL shortening. In turn, this shortening is also affected by current mental health disorders, stress, and lifestyle factors. We studied the effect of adverse life events (ACE) during childhood on adult LTL in a large, population-based nationally representative cohort of adults. Current mental disorders, stress, sleep, and various lifestyle and socioeconomic variables were considered. While current stress or mental health did not affect LTL, early adverse experiences had a cumulative effect on adult LTL, even when confounding factors were considered. This suggests that programming of cellular age can occur during childhood and persist into adulthood independent of later health and lifestyle. Adolescence is another phase where rapid brain development occurs and thus the brain is vulnerable to external and internal stressors. We explored this by studying epigenome-wide methylation in a sample of adolescent boys with or without depression and sleep disturbances. Due to the small sample size, we could not identify any significant genome-wide results. However, when the 500 best differentially methylated positions (DMP) were explored, a pathway related to synaptic pruning, the long-term depression (LTD) pathway, was identified as the most significant pathway. In a post-hoc analysis, a flattened slow-wave sleep dissipation, tiredness, and depression correlated with several individual sites in that pathway, suggesting that methylation changes in the LTD pathway may be one potential mechanism behind widespread adverse effects of sleep disturbances. Biological programming may occur in rapid phases of brain development and these effects may last for longer periods of time. However, careful methodological consideration is required to detect these effects.Terveyden ja hyvinvoinnin kehitykselliset juuret- hypoteesi esittää, että useat syntymää edeltävät sekä syntymän jälkeiset sekä lapsuuden ja nuoruuden aikaiset tekijät voivat ohjelmoida yksilön tulevaa terveyttä. Näihin ennalta ohjelmoiviin tekijöihin voivat lukeutua esimerkiksi äidin raskaudenaikainen stressi, ahdistus, masennus tai univaikeudet. Myös lapsuuden epäsuotuisat kokemukset tai nuoruudessa koettu stressi voivat ohjelmoida terveyttä tulevaisuuteen. Näitä ohjelmoivia tapahtumia voivat olla muutokset DNAn metylaatiossa tai valkosoluista mitatun telomeerin lyheneminen. DNA metylaatiomuutokset viittaavat epigeneettiseen säätelymekanismiin, jossa ulkopuoliset tekijät muuttavat perintötekijöiden ilmenemistä. Telomeerien lyheneminen puolestaan viittaa tapahtumaketjuun, jossa jokaisen solujakautumisen yhteydessä kromosomien päässä oleva telomeeri lyhenee hieman, johtaen lopulta ohjattuun solukuolemaan. Tästä syystä telomeerien pituutta on pidetty biologista ikää kuvaavana tekijänä. Tutkimme äidin raskausajan voinnin vaikutusta syntyvän lapsen telomeeripituuksiin suuressa syntymäkohortissa, ja tekemiemme voimalaskelmien perusteella aineistomme koon pitäisi riittää vähintään aiemmin raportoitujen havaintojen toistamiseen. Huolimatta riittävän suuresta aineistosta, emme kyenneet toistamaan aiempia havaintoja. Tälle on useita mahdollisia selityksiä, joita pohdimme työssämme. Lapsuus on aivojen nopean kasvun ja kehityksen vaihe ja siksi lapsuuden epäsuotuisien kokemusten onkin osoitettu olevan yhteydessä erilaisiin terveyden tilan heikkenemisiin aikuisuudessa. Tälle on ehdotettu useita mahdollisia välittäviä tekijöitä tai merkkejä, joista yhtenä on kuvattu valkosolujen telomeerien lyhentyminen. Myös aikuisuuden mielenterveysongelmien ja stressin on osoitettu olevan yhteydessä telomeeripituuteen. Tutkimme lapsuuden vastoinkäymisten merkitystä aikuisiän telomeeripituuteen suurella yleisväestöä edustavalla kohortilla. Ajankohtainen mielenterveys, stressi, uni, sosioekonominen tilanne tai elintavat eivät selittäneet yhteyttä telomeeripituuteen, sen sijaan lapsuuden kokemuksilla oli yhteys, vaikka kaikki em. tekijät huomioitaisiinkin. Lapsuuden epäsuotuisten kokemusten vaikutus näyttääkin yltävän pitkälle aikuisuuteen riippumatta aikuisiän tekijöistä. Nuoruus on vaihe, jossa aivot kehittyvät nopeasti ja ovat siten haavoittuvia sisäisille ja ulkoisille kuormitustekijöille. Tutkimme masennuksen ja univaikeuksien vaikutusta valkosoluista mitattuun koko perimän laajuiseen DNA metylaatioon vertaamalla nuorilla pojilla masennuksesta ja univaikeuksista kärsiviä terveisiin verrokkeihin. Liittyen aineiston pienuuteen emme havainneet perimänlaajuisia eroja, mutta eniten metylaation suhteen eroavat alueet rikastuivat geeneihin, jotka polkuanalyysissä liittyivät synapsien muovautuvuuteen, niin sanottuun Long Term Depression-polkuun. Syväunen määrän muutokset, väsymys ja masennus olivat jälkikäteisanalyysissä yhteydessä moniin tuon polun geenien metylaatiokohtiin viitaten siihen, että metylaatiomuutokset tuon polun geeneissä voisivat olla yksi mahdollinen tekijä masennukseen ja unihäiriöihin liittyvien laaja-alaisten vaikeuksien taustalla. Herkkyytemme biologiamme muovautumiselle saattaa olla lisääntynyt niissä kasvun ja kehityksen vaiheissa, joissa aivojen kehitys on nopeimmillaan ja nämä muovautumiset saattavat vaikuttaa pitkänkin aikaa eteenpäin. Näiden muutosten havaitseminen vaatii kuitenkin menetelmien osalta huolellisuutta ja tarkkuutta