NANO-PLAQUETTES A MOBILITE DIRIGEE ET ADHESION AMPLIFIEE POUR L'ADMINISTRATION LOCALE : VERS UN NOUVEAU TRAITEMENT DES MALADIES VESICALES

Title: Directed-mobility and enhanced-adhesion nano-platelets for local drug delivery: towards a new treatment of bladder diseases.Abstract: Local drug delivery, defined as the administration route where the drug is delivered directly or very close to its target or tissue, allows to bring large amounts of drugs with reduced side effects, in comparison with systemic administration. In this context, our research project has been focused on the intravesical drug delivery as local administration route, because there is a real need to develop new pharmaceutical formulations to thwart several limitations. Despite the advantages provided by the local drug delivery, intravesical drug delivery exhibited some issues which are decreasing the therapeutic efficacy and the patient compliance to the treatment. Most of therapies for the treatment of bladder diseases are simple drug solutions or suspensions administered intravesically by using a catheter through the urethra in order to reach easily the bladder and, consequently, the urothelium. Since the drug is administered into the bladder, drug dilution is occurring because the continuous production of urine. Furthermore, active substances are being eliminated during washout when bladder urine voiding is happening. These two processes lead to the decrease of local drug concentration close to the urothelium. Patients need repeated catheterization, performed by health care practitioners, to reach therapeutic dose of the drug. Therefor, there is a need of new drug formulations to avoid these main limitations.The main goal of this PhD thesis was to create and design a new nanoparticulate system with non-spherical shape susceptible to move in a different manner compared to spherical nanoparticles. These systems may exhibit an amplified mucoadhesion allowing to bring more important amounts of drug than classical and nanoparticle administration.During this thesis, we developed a new nanoparticulate system presenting non-spherical, hexagonal and flattened shape. The driven force for the design of these nanoparticles was the self-assembling of α-cyclodextrin molecules with alkyl chains grafted on the polymer skeleton. Polymers used belong to a polysaccharide family called glycosaminoglycans including hyaluronic acid, chondroitin sulfate or heparin. This original and innovative nanoparticulate system does not encapsulate an active drug. Our polysaccharide will act, at the same time, as the active drug and the carrier. These nanoparticles, called now nano-platelets have shown different movement behavior than the spherical ones. Indeed, they diffuse more rapidly in a straight-line way. Thanks to their oriented and directed motion and to their intrinsic properties, due to the shape, these systems have shown a better mucoadhesion on the bladder tissue, a better uptake in different cell lines and they were far less rapidly eliminated from the urothelium mucosa.An in vivo model of Bladder Painful Syndrome / Interstitial Cystitis in rats demonstrated the therapeutic efficacy of nano-platelets, especially for hyaluronic acid nanoparticles. Indeed, they demonstrated a better bioaccumulation into the bladder and a better therapeutic efficacy as anti-inflammatory and urothelium regenerating agents.These nanoparticulate systems, designed during this work, represent a new innovative, rational and effectiveness approach allowing to open new research pathways for the treatment of bladder diseases.Titre : Nano-plaquettes à mobilité dirigée et adhésion amplifiée pour l’administration locale: vers un nouveau traitement des maladies vésicalesAbstract : L’administration locale des médicaments, définie comme une voie d’administration où la substance active est directement administrée sur ou proche de la cible ou tissus souhaités, permet d’apporter des grandes quantités des médicaments avec moins d’effets secondaires, et permet une simplification du système nanoparticulaire du fait de la non-extravasation des médicaments. Dans ce contexte, le projet de recherche de cette thèse s’est focalisé sur la voie intra-vésicale comme voie d’administration locale car il existe un besoin clinique de la part des patients, n’étant pas encore résolu. Malgré les hypothétiques avantages fournis par l’administration locale des médicaments, la voie intra-vésicale présente certaines limitations qui diminuent l’efficacité des traitements et l’observance des patients. La plupart des médicaments pour le traitement des maladies vésicales, notamment pour le cancer de la vessie et les cystites interstitielles, sont sous forme de solutions ou suspensions administrées de manière intra-vésicale via un cathéter qui passe à travers l’urètre. Dès leur arrivée à la vessie, les substances actives sont fortement diluées par les urines et éliminées rapidement lors de la miction. Cela conduit à une diminution des concentrations des substances actives au plus proche de l’épithélium, nécessitant plusieurs instillations intra-vésicales, réalisées par des praticiens hospitaliers, pour atteindre des concentrations thérapeutiques. Il y a donc un réel besoin de développer des nouvelles formulations permettant de contrecarrer les phénomènes décrits au préalable.L’objectif de cette thèse de doctorat est de créer un nouveau système nanoparticulaire de morphologie non-sphérique qui serait susceptible d’avoir un mouvement diffèrent et dirigé ainsi qu’une adhésion amplifiée. En conséquence, nous attendons de ces systèmes qu’ils apportent des concentrations en substances actives plus importantes que les systèmes nanoparticulaires sphériques et formulations galéniques traditionnelles.Aux cours de nos travaux expérimentaux, nous avons réussi à développer un système nanoparticulaire de morphologie hexagonale et aplatie. Ces nanoparticules, appellées nano-plaquettes, sont conçues à partir de l’auto-assemblage des molécules d’α-CD et des chaines alkyles greffées sur les squelettes de polysaccharides tels que l’acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate ou l’héparine. Ces systèmes présentent l’originalité de ne pas avoir de substance active encapsulé parce que les molécules de polymère elles mêmes agissent à la fois en tant que substance active et de véhicule. Ces nano-plaquettes ont montré un mouvement en milieu isotrope et statique très diffèrent des nano-sphères utilisées comme contrôle. En effet, la majorité d’entre elles diffuse de manière plus importante et dirigée, avec des trajectoires rectilignes. Grâce à leur mouvement et aux propriétés inhérentes liées à leur forme, ces systèmes se sont montrés particulièrement intéressants vis-à-vis des interactions avec des cellules. Ils adhèrent mieux et plus longtemps à la muqueuse vésicale, elles sont mieux internalisées par des cellules et sont éliminées plus lentement une fois adhérées à la surface de l’urothélium.Un modelé in vivo de Syndrome de la Vessie Douloureuse / Cystite Interstitielle développé chez le rat nous a permis de montrer l’efficacité thérapeutique des nano-plaquettes, notamment celle constituées d’acide hyaluronique. En effet, elles présentent une meilleure bioaccumulation dans la vessie et une meilleure activité anti-inflammatoire et de régénération de la muqueuse urothéliale.Ces systèmes nanoparticulaires, conçues lors de nos travaux de thèse, constituent une approche innovante, rationnelle et efficace pouvant ouvrir de nouvelles voies de recherche pour le traitement des maladies vésicales