Paisaje molecular del tratamiento neoadyuvante en cáncer de mama: predicción de la respuesta, resistencia y recaída a distancia

En base a los genes diferencialmente expresados (DE) entre las pacientes que obtienen pCR y las que no y las variables clinicopatológicas, hemos determinado una firma predictiva de pCR, CLINGENEX, que mejora las actuales variables predictivas como es el caso de PAM50, sobre todo en la cohorte de pacientes con tumores de mama ER+ (CLINGENEX AUC 0.96, PAM50 AUC 0.76), lo cual tiene especial relevancia clínica. Estos resultados han sido validados en una cohorte externa. Por otro lado, hemos determinado una serie de alteraciones comunes y específicas de las diferentes etapas tumorales, del tumor antes de ser tratado, de la RD y del primer nicho metastásico. La activación de la expresión génica de IFNA17, GRIN1, FOS NRA41 y WNT16 se ha visto en la RD y la Mtx con respecto al tumor primario, aportando una serie de marcadores que deberían ser estudiados como posibles nuevas dianas terapéuticas. La sobreexpresión de los genes LAMB4 y NPM2 es característica únicamente de la Mtx. El gen CAMK2B se selecciona negativamente después del tratamiento con NAC, aunque su actividad es recuperada en la Mtx, y el gen WNT16 es un posible marcador de evolución desfavorable desde del tratamiento con NAC hasta la Mtx. Los resultados de la presente Tesis Doctoral presentan un avance en al conocimiento molecular de las diferentes etapas en el tratamiento con NAC del cáncer de mama desde el tumor primario hasta la recaída a distancia. El diseño de los modelos predictivos de pCR y las diferentes alteraciones moleculares encontradas entre RD y Mtx constituyen la base del descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas de la resistencia en esta enfermedad altamente prevalente y cuya recaída a distancia causa la muerte al 90% de las pacientes que debutan con cáncer de mama.El tratamiento citotóxico Neoadyuvante en el cáncer de mama, basado en la administración de Antraciclinas +/- Taxanos (más Trastuzumab en aquellos casos con sobreexpresión de HER2) antes de la cirugía en pacientes con cáncer de mama tanto en estadios tempranos como en localmente avanzados puede ser dicotomizado en dos escenarios con resultados clínicos diferentes a largo plazo. Por un lado, la respuesta total al tratamiento con NAC, denominada respuesta completa patológica (pCR) y por otro lado la presencia de células tumorales tras la NAC o enfermedad residual (RD), que podría ser el antecesor de la primera diseminación metastásica (Mtx), responsable del 90% de las muertes por cáncer de mama. Conseguir pCR tras el tratamiento con NAC determina un resultado a largo plazo con mayor supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global (SG). Por ello nuestros objetivos son: 1) Identificar marcadores moleculares que puedan predecir la consecución de pCR antes de ser tratados y supongan una mejora frente a los actuales marcadores en cuanto a poder predictivo y capacidad estratificadora más allá del subtipo, 2) Estudiar los cambios entre el tumor antes de ser tratado con NAC y la RD para la identificación de las herramientas moleculares de resistencia del tumor y nuevas posibles dianas terapéuticas y 3) Establecer el espectro de variantes moleculares asociadas al primer nicho metastásico para identificar marcadores específicos de metástasis. Para ello, hemos determinado las diferencias en la expresión genética de 730 genes estrechamente relacionados con cáncer tanto en el tumor primario de pacientes que han respondido y que no al tratamiento, como en la RD y Mtx de aquellas pacientes que no han respondido