Untersuchung zum Einfluss immunsuppressiver Therapie auf die Interaktion von cholangiozellulären Tumorzellen und tumorassoziierten Fibroblasten

Ziel der vorliegenden Arbeit sollte es sein, die Wirkung verschiedener typischer Immunsuppressiva (Cyclosporin A, Mycophenolsäure und Everolimus) auf cholangiozelluläre Tumorzellen und deren tumorassoziierte Fibroblasten (TAFs) hin zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden erfolgreich primäre TAFs aus Resektaten von Patienten isoliert und kultiviert. Es konnte gezeigt werden, dass diese über proinflammatorische Zytokine wie IL-6, IL-8, CXCL1, MIF und Serpin E1 in der Lage sind die CCC-Zelllinien HuCCT-1 und TFK-1 zu stimulieren. Als intrazelluläre Signalwege für deren Wirkung konnten STAT3, Akt und Erk bestätigt werden. Sowohl durch die Behandlung mit Mycophenolsäure aus auch mit Everolimus ließ sich die Zellviabilität der CCC-Zellen dosisabhängig deutlich reduzieren. Unter der maximalen Konzentration von Mycophenolsäure wurde nach 24 Stunden eine Reduktion um 30 % (TFK-1) bzw. 28 % (HuccT-1) erreicht sowie um bis zu 81 % (TFK-1) bzw. 66 % (HuCCT-1) nach 96 Stunden. Durch Everolimus wurde die Viabilität um 26 % (TFK-1) bzw. 20 % (HuCCT-1) nach 24 Stunden sowie um 43 % (TFK-1) bzw. 15 % (HuCCT-1) nach 96 Stunden reduziert. Cyclosporin A zeigte keinen Effekt. Weiterhin konnte beobachtet werden, dass durch Everolimus der Ko-Kultur-vermittelte, stimulierende Effekt von TAFs auf CCC-Zellen gemindert werden kann. Eine Reduktion der migrierten Zellen um 42 % bei TFK-1 bzw. um 28 % bei HuCCT-1 gegenüber der unbehandelten Kontrolle waren nachweisbar. In Zusammenschau der Ergebnisse dieser Arbeit und den vielversprechenden Erfolgen nach Lebertransplantationen bei phCCC-Patienten ergibt sich daraus die Implikation gegebenenfalls bewährte Therapieschemata durch den gezielten Einsatz von ausgewählten Immunsuppressiva wie Mycophenolsäure oder Everolimus zu ergänzen