Paramètres, inférence et dépendance de la maturation des potentiels sélectifs dans les échafaudages d’anticorps

We characterize antibody “evolvability” by combining high-throughput techniques from molecular biology and tools from statistical physics and data science, an interdisciplinary approach already successfully applied in other biological contexts. Evolvability describes the ability of antibodies to evolve, i.e. the effect of mutation and selection on their phenotype. It is an essential property for the success of affinity maturation, an accelerated evolutionary process leading to antibodies with improved binding affinity to a given pathogen. Can we observe evolvability? Can we define a mathematical parameter that represents evolvability? Can we measure this parameter? What antibodies are promising starting points for affinity maturation? Here, we study the effect of evolution on binding affinity by mimicking the initial step of affinity maturation against various antigenic targets: We select for binding affinity from libraries of randomized antibody combining sites using phage display and high-throughput sequencing. Our libraries are built around human antibody scaffolds exhibiting different levels of previous maturation against a third-party target (HIV). We observe vast differences in their response to selection, 1) at the intra-library level with few, target-specific variants strongly dominating all others, 2) at the inter-library level with the naïve library systematically dominating mature libraries. Using statistical physics, we argue how these are linked to selection potential, a component of evolvability that we define as the susceptibility to variation and selection, and establish that inter- and intra-library differences share a common origin captured by a single, library-dependent, generative parameter $sigma$ encoding for the variance of binding energies (Mathusian fitness) within libraries. Interestingly, highest selection potentials are systematically observed in the library based on a naïve antibody, suggesting a scenario of naïve antibodies being “evolved to evolve”.Nous caractérisons l’«évoluabilité» des anticorps en combinant des techniques à haut débit en biologie moléculaire et des outils inspirés de physique statistique et les sciences des données, une approche interdisciplinaire déjà implantée dans d’autres contextes biologiques. L’évoluabilité décrit la capacité d’anticorps à évoluer, c’est-à-dire à sélectionner des phénotypes plus favorables sous l’effet de mutations aléatoires. Celle-ci est une propriété essentielle pour la maturation d’affinité qui est un processus évolutif permettant d’augmenter l’affinité des anticorps contre un pathogène donné. Peut-on observer l’évoluabilité ? Peut-on définir un paramètre mathématique qui représente l’évoluabilité ? Peut-on mesurer ce paramètre ? Quels anticorps sont des points de départ prometteurs pour la maturation d’affinité ? Ici, nous étudions l’effet de l’évolution sur l’affinité de liaison en imitant les premières étapes de la maturation d’affinité contre plusieurs cibles antigéniques : Nous sélectionnons l’affinité de liaison dans des banques d’anticorps randomisés en utilisant le phage display et le séquençage à haut débit. Nos banques sont construites sur la base d’échafaudages d’anticorps humains possédant des niveaux différents de maturation antérieure contre une cible tierce (VIH). Nous observons des différences importantes dans leurs réponses face à la sélection, 1) au niveau intra-banque avec peu de variants spécifiques à la cible qui dominent tous les autres variants, 2) au niveau inter-banque la banque naïve dominant systématiquement les banques maturées. En utilisant la physique statistique, nous expliquons comment ces hiérarchies dérivent du potentiel sélectif, une composante de l’évoluabilité que nous définissons comme la susceptibilité à la variation et à la sélection, et élaborons que les hiérarchies inter- et intra-banques résultent d’une même origine décrite par un paramètre dépendant de la banque et génératif, $sigma$ qui encode pour la variance d’énergies de liaison (valeurs sélectives malthusiennes) dans les banques. Curieusement, le potentiel sélectif le plus élevé est observé systématiquement dans la banque basée sur un anticorps naïf ce qui suggère un scénario où les anticorps naïfs auraient été evolués pour «évoluer»