Rôle du facteur de transcription ZEB1 dans la progression et chimiorésistance du cholangiocarcinome

ZEB1 (Zinc Finger E-box Binding Homeobox 1) is a transcription factor that promotes tumor invasion and metastasis by inducing epithelial-mesenchymal transition (EMT) in carcinoma cells. EMT not only plays an important role in embryonic development and malignant progression, but is also implicated in acquisition of cancer stem cell properties and cancer therapy resistance. The aim of the study was to evaluate ZEB1 role in cholangiocarcinoma progression and chemoresistance. Our previous study in the first article showed ZEB1 overexpression in resistant cells to anti-EGFR treatment in CCA. Clinical data revealed ZEB1 expression in human tumor CCA samples and correlated its expression with a poor prognosis. To perform in vitro studies, different CCA cellular models were established, in which ZEB1 expression has been either invalidated or forced. We showed that ZEB1 regulates cellular plasticity characterized by an acquisition of TEM and CSC phenotypes in overexpressing ZEB1 cells. ZEB1 invalidation models showed a downregulation of these processes. In addition, cell viability analyzes identified ZEB1 as a resistance factor to anti-EGFR treatment in CCA models. ZEB1 inhibition models showed a cell re-sensitization to anti-EGFR treatment. In conclusion, we propose in this study that ZEB1 regulates CCA cells plasticity and chemoresistance, that could be a prime target in the development of new therapeutic strategies in CCA.ZEB1 (Zinc finger E-box binding homeobox 1) est un facteur de transcription qui favorise l'invasion et les métastases tumorales en induisant une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) dans les cellules de carcinome. La TEM joue un rôle majeur dans l’embryogenèse et la progression maligne, mais aussi dans l'acquisition de propriétés des cellules souches cancéreuses (CSC) et la résistance aux traitements. L’objectif de ce travail était d’étudier le rôle de ZEB1 dans la progression et la chimiorésistance du CCA. Nos précédents travaux, ont montré une surexpression de ZEB1 dans les cellules résistantes au traitement anti-EGFR dans le CCA. Les données cliniques, ont révélé une expression de ZEB1 dans les échantillons humains de CCA et ont associé son expression à un mauvais pronostic. Pour les études in vitro, des modèles d’études cellulaires ont été réalisés dans lesquels l’expression de ZEB1 a été soit invalidée soit forcée. Les résultats ont montré l’implication de ZEB1 dans la plasticité cellulaire, par la mise en place d’un phénotype de TEM et de CSC dans les cellules exprimant ZEB1 comparées aux cellules contrôles. Les modèles d’invalidation de ZEB1 ont montré une inhibition de ces processus. Par ailleurs, les expériences ont permis d’identifier ZEB1 comme un facteur de résistance au traitement anti-EGFR dans les modèles de CCA. Les modèles d’invalidation de ZEB1 ont montré une sensibilisation des cellules à ce traitement. En conclusion, nous avons démontré dans cette étude que ZEB1 contribuerait à la plasticité cellulaire et à la chimiorésistance des cellules de CCA, faisant de lui une cible de choix dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques