Étude du rôle de l’Interleukine-33 dans l’activation des cellules NK et de leur activité anti-tumorale dans le cancer du sein

Natural Killer (NK) cells have evolved into a spectrum of effector subsets which differ in terms of functions, location and responsiveness to activating stimuli to ensure complementary role in the immune response. Cytokines are essential for the regulation of NK cells differentiation and activation. Here, we show that IL-33, when combined with IL-12, is a potent activator of blood NK cells’ secretory and cytotoxic functions. A combination of epigenomic and transcriptomic approaches identifies ST2+ IL-33-responsive NK cells as a distinct polyfunctional subset, sharing phenotypic and functional features of both secretory CD56bright and cytotoxic CD56dim NK cells. Furthermore, intratumoral IL-33 expression is associated with increased overall patient survival in human cancers, including breast cancer (BC). In BC patients, a subset of peripheral and tumor-infiltrating NK cells respond to IL-33 and produce IFN-γ production. Consistently, IL-33 and IL-12 administration strongly reduced primary tumor development in an orthotopic mammary tumor mouse model. Our work reveals IL-33 as a novel activator of a unique highly polyfunctional NK cell subset, with promising features for the development of new immunotherapy strategiesL’Interleukine-33 est une cytokine appartenant à la famille des IL-1s. Elle est exprimée de manière constitutive dans le noyau de certaines cellules non-hématopoïétiques (cellules endothéliales, épithéliales dans les tissus barrières ou stromales non-immunitaires). En réponse à un danger ou un ensemble de stress cellulaires, elle va rapidement être libérée dans le milieu extracellulaire pour agir comme une alarmine pléiotrope. En effet, l’IL-33 régule les réponses immunitaires de type-2 (anti-parasitaires, allergiques, pro-tumorales) mais également de type-1 (anti-virales, anti-tumorales). Ainsi son rôle dans les cancers est controversé. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à son rôle sur l’activation des cellules NK et leurs propriétés anti-tumorales. Nos travaux démontrent que, l’IL-33, lorsqu’elle est combinée avec l’IL-12, est un activateur puissant des fonctions sécrétrices et cytotoxiques des cellules NK chez l’homme et la souris, en contexte physiologique et tumoral. Dans cette synergie, l’IL-12 est nécessaire pour activer la voie STAT-4 qui régule directement l’expression du récepteur ST2 à la surface d’une sous-population de cellules NK. La caractérisation phénotypique, fonctionnelle et épigénétique des cellules NK ST2+ identifie une sous-population polyfonctionnelle, proche des cellules NK CD56dim mais dotées de caractéristiques fonctionnelles normalement restreintes aux cellules NK CD56bright sécrétrices de grandes quantités de cytokines. En contexte tumoral, chez la souris mais également chez l’homme, nous avons observé que les cellules NK maintiennent la capacité de répondre à une activation par l’IL33 combinée à l’IL-12 en produisant de l’IFN-gamma, responsable de la diminution de la croissance tumorale dans un modèle murin de cancer du sein. Dans l’ensemble, ces résultats identifient l’IL-33 comme un activateur puissant d’une sous-population distincte de cellules NK polyfonctionnelles à fort potentiel thérapeutique dans le cance