Instabilidade meiótica da expansão patogênica (CAG)n=38 no gene HTT em caso familiar de doença de Huntington

Introduction: Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder, with progressive loss of striatal neurons, characterized by choreic movements, cognitive deterioration and psychiatric disturbances. HD is caused by the pathogenic expansion of the unstable trinucleotide repeat (CAG)n in exon 1 of the huntingtin HTT gene. The symptoms generally manifest at late age (35-50years), and there is a significant inverse correlation between the threshold number of CAG repeats and the time of onset of symptoms.Objectives: To screen for alleles with expanded (CAG)n repeats in a nuclear family with clinical suspicion of HD, by meiotic segregation analysis, and to assist genetic counseling.Methods: Four adults (father, daughter 1, son and daughter 2) were included in the study, being father and son referred because of clinical findings suggestive of HD and the daughters asymptomatic.The (CAG)n alleles were determined by a specific quantitative fluorescent polymerase chain reaction assay.Results: Genotyping of (CAG)n alleles showed that the father, son and both daughters carried pathogenic alleles with 38, 45, 40 e 41 CAG repeats, respectively.Conclusion: Segregation analysis of (CAG)n alleles revealed paternal carrier transmission of the pathogenic unstable expansion (CAG)n=38 to the son and both daughters. Aiming at early and adequate genetic counseling in the daughters, the genetic test allowed identifying the pathogenic alleles in a rapid and precise manner.Introdução: A doença de Huntington (DH) é um distúrbio autossômico dominante, neurodegenerativo com perda progressiva de neurônios estriatais, caracterizado por movimentos coreiformes, declínio cognitivo e distúrbios psiquiátricos. Ela é causada pela expansão patogênica da repetição trinucleotídica instável (CAG)n no éxon 1 do gene HTT para huntingtina. Os sintomas geralmente se manifestam tardiamente (35-50 anos), havendo uma correlação inversa significante entre o limiar do número de repetições CAG e a idade em que os sintomas se iniciam.Objetivos: Rastrear alelos com expansões da repetição (CAG)n em um núcleo familiar com suspeita de DH, por meio de análise de segregação meiótica e assistir ao aconselhamento genético.Métodos: Foram incluídos na pesquisa quatro indivíduos (pai, filha 1, filho e filha 2), maiores de idade, sendo pai e filho com achados clínicos sugestivos de DH e as duas filhas assintomáticas. Os alelos (CAG)n foram determinados por meio de ensaio específico da reação em cadeia da polimerase quantitativa por fluorescência.Resultados: A genotipagem dos alelos (CAG)n demonstrou que o pai, o filho e as duas filhas eram portadores de alelos patogênicos com 38, 45, 40 e 41 repetições CAG, respectivamente.Conclusão: Análise de segregação dos alelos (CAG)n revelou a transmissão paterna da expansão patogênica instável (CAG)n=38 para os três filhos. Visando ao aconselhamento genético adequado e precoce nas filhas, o teste permitiu identificar os alelos patogênicos de maneira rápida e precisa