Desenvolvimento, caracterização físico-química e avaliação da solubilidade aquosa de cocristais de ácido ferúlico

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)Os cocristais são estruturas cristalinas geradas a partir da interação de duas ou mais substâncias em uma mesma fase cristalina, os quais demonstram o potencial de melhorar parâmetros tecnológicos e físico-químicos ligados a fármacos, por exemplo a solubilidade aquosa que representa um fator limitante na absorção dos fármacos administrados por via oral. O ácido ferúlico (AFE) é uma molécula muito estudada pelo seu potencial antioxidante, em que se destacam suas atividades antitumorais, no entanto a baixa solubilidade aquosa dessa molécula aparece como um obstáculo para o seu estudo clínico. O objetivo desse trabalho é desenvolver e caracterizar físicoquimicamente cocristais de AFE visando a melhoria de sua solubilidade aquosa. Os cocristais foram preparados pela técnica de secagem por pressão reduzida, utilizando etanol como solvente, e caracterizados por diferentes técnicas analíticas: calorimetria exploratória diferencial (DSC), difração de raios-X do pó (DRXP), espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), termogravimetria (TG), ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN-¹H) e microscopia eletrônica de varredura ambiental (MEV), bem como foi utilizado um planejamento experimental e avaliada a dissolução in vitro. A nicotinamida (NIC) apresentou ser o melhor coformador para o AFE. O cocristal de AFE e NIC (CC) apresentou um aumento na solubilidade aquosa do AFE em 70% (1,33 mg/mL) quando comparado ao AFE isolado (0,78 mg/mL). Um método por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e um por cromatografia líquida de ultra eficiência (CLUE) para quantificação do AFE e NIC foram desenvolvidos e validados. O processo de obtenção do CC apresentou bom rendimento (98,3 ± 1,3%) e reprodutibilidade. As técnicas analíticas forneceram fortes indícios de formação do cocristal entre o AFE e a NIC. As técnicas analíticas mostraram a formação de CC na proporção molar 1:1, dentre as condições utilizadas no planejamento experimental. O CC apresentou melhor eficiência de dissolução que o AFE isolado nos meios de pH 4,5 e 6,8. Sabendo da necessidade do aumento da biodisponibilidade do AFE, o CC desenvolvido surge como uma alternativa tecnológica para um produto farmacêutico de maior eficiência para o AFE.The cocrystals are crystalline structures generated from the interaction of two or more substances in the same crystalline phase, which demonstrate the potential to improve technological and physicochemical parameters related to the pharmaceutical area, for example aqueous solubility which is a limiting factor on absorption of the drugs administered orally. The ferulic acid (FEA) is a molecule very studied for its antioxidant potential, in which its antitumor activities are highlighted, however the low aqueous solubility of this molecule appears as an obstacle to its clinical study. The objective of this work is to develop and characterize physicochemically cocrystals of FEA aiming to improve its aqueous solubility. The cocrystals were prepared by the drying technique under reduced pressure, using ethanol as solvent, and characterized by different analytical techniques: differential scanning calorimetry (DSC), X-ray powder diffraction (XRPD), Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), thermogravimetry (TG), nuclear magnetic resonance of hydrogen (NMR-¹H) and scanning electron microscopy (SEM), as well as an experimental planning was used and the in vitro dissolution evaluated. Among the coformers used, the nicotinamide (NIC) showed the best solubility results. The FEA and NIC cocrystal (CC) increase the solubility of FEA in 70% (1,33 mg/mL) compared to the FEA isolated (0,78 mg/mL). The methods for quantification of the FEA and NIC were developed and validated by high performance liquid chromatography (HPLC) and ultra high performance liquid chromatography (UHPLC). The process of obtaining CC showed good yield (98.3 ± 1.3%) and reproducibility. Analytical techniques provided strong evidence of cocrystal formation between the FEA and the NIC. The analytical techniques showed the formation of CC in the 1: 1 molar ratio, among the conditions used in the experimental planning. The CC showed better dissolution efficiency than the FEA alone in the media of pH 4.5 and 6.8. Considering the need for increasing the bioavailability of the FEA, the developed CC appears as a technological alternative for a more efficient pharmaceutical product for the FEA.2020-05-2