Effect of carvacrol on the reversion of behavioral and neurochemical changes induced by unceditable chronic stress

Depression is a disabling and recurrent mood disorder in clinical practice. Its etiology is considered multifactorial, as it involves genetic and environmental factors, among which, stress is one of the most studied. Although several classes of antidepressants are available, resistance to treatment still reaches high rates. In this context, compounds from plants offer great potential for the development of new drugs, often safer and more innovative. Carvacrol (Carv) is a monoterpene found in the essential oils of several aromatic plants, such as oregano and thyme, which showed antidepressant and anxiolytic activity in acute stress behavioral models. The present study aimed to investigate the activity of Carv in an animal model of Chronic Unpredictable Stress (CUS). For this, male Swiss mice, 20-24g, were submitted to a 28-day experimental protocol, in which the animals (n = 6-8/group), except the control group, were submitted to environmental stressors, at random. From the 15th day, the experimental groups received, orally: vehicle (saline + 2% Tween 80®), Carv (50 mg/kg) or Fluoxetine (10 mg/kg), as a standard antidepressant. The mice were exposed to the following behavioral tests: Forced Swimming (FS), Open Field (OF), Sucrose Preference (SP), Object Recognition (OR), Social Interaction (SI) and Y Maze (YM). After the behavioral evaluation, the animals were euthanized and the brain areas (prefrontal cortex, striatum and hippocampus) were dissected for the neurochemical evaluation: oxidative stress parameters (MDA, nitrite and GSH) and cytokine dosage (IL-1β and TNFα). Animals submitted to the ECI model developed depressive behavior and cognitive deficit. Carv showed antidepressant activity with decreased immobility time in the FS test, anti-anhedonic in the SP test, and improved social preference in the SI test, being devoid of any effect on locomotor activity, as shown in the OF. In addition, Carv reversed the cognitive deficit caused by ECI in YM and OR. Carv was also able to reverse oxidative damage, decreasing the levels of nitrite and MDA in the three brain areas evaluated, in addition to reversing the decrease in GSH. The ECI model increased the levels of the inflammatory cytokines evaluated (IL-1β and TNFα), which were reduced by the administration of Carv. These results reinforce the hypothesis that Carv presents an antidepressant activity-like related to antioxidant and antiinflamatory effects and may be a pharmacological alternative for the treatment of mood disorders.A depressão é um transtorno de humor incapacitante e recorrente na prática clínica. Sua etiologia é considerada multifatorial, pois envolve fatores genéticos e ambientais, dentre os quais, o estresse é um dos mais estudados. Embora diversas classes de antidepressivos estejam disponíveis, a resistência ao tratamento ainda alcança altos índices. Nesse contexto, compostos oriundos de plantas oferecem um grande potencial para o desenvolvimento de novos fármacos, muitas vezes, mais seguros e inovadores. O Carvacrol (Carv) é um monoterpeno encontrado nos óleos essenciais de diversas plantas aromáticas, tais como o orégano e tomilho, que apresentou atividade antidepressiva e ansiolítica em modelos comportamentais de estresse agudo. O presente estudo teve como objetivo investigar a atividade de Carv em um modelo animal de Estresse Crônico Imprevisível (ECI). Para tanto, camundongos Swiss machos, 20-24g, foram submetidos a um protocolo experimental de 28 dias, no qual os animais (n=6-8/grupo), exceto o grupo controle, foram submetidos a estressores ambientais, de forma aleatória. A partir do 15º dia, os grupos experimentais receberam, por via oral: veículo (salina + Tween 80® a 2%), Carv (50 mg/kg) ou Fluoxetina (10 mg/kg), como antidepressivo padrão. Os camundongos foram expostos aos seguintes testes comportamentais: Nado Forçado (NF), Campo Aberto (CA), Preferência pela Solução de Sacarose (PS), Reconhecimento de Objetos (RO), Interação Social (IS) e Labirinto em Y (LY). Após a avaliação comportamental, os animais foram eutanasiados e as áreas cerebrais (cortex pré-frontal e hipocampo) foram dissecadas para a avaliação neuroquímica: parâmetros de estresse oxidativo (MDA, nitrito e GSH) e dosagem de citocinas (IL-1β e TNFα). Os animais submetidos ao modelo de ECI desenvolveram comportamento tipo depressivo e déficit cognitivo. Carv apresentou atividade antidepressiva com diminuição do tempo de imobilidade no teste de NF, anti-anedônica no teste de PS e melhora na preferência social no teste de IS, sendo desprovida de efeito sobre a atividade locomotora, como demonstrado no CA. Além disso, Carv reverteu o déficit cognitivo causado pelo ECI no LY e RO. Carv também foi capaz de reverter o dano oxidativo, diminuindo os níveis de nitrito e MDA nas duas áreas cerebrais avaliadas, além de reverter a diminuição de GSH causada pelo ECI. Os níveis das citocinas inflamatórias avaliadas (IL-1β e TNFα) foram reduzidas pela administração de Carv, enquanto o modelo do ECI aumentou. Esses resultados reforçam a hipótese de que o Carv possui atividade antidepressiva símile, que pode está relacionada a efeitos antioxidantes e antiinflamatórios e portanto, pode ser uma alternativa farmacológica para o tratamento de distúrbios do humor