Study of the effects of aripiprazole on neurochemical and behavioral alterations induced by chronic administration of corticosterone

Major depression affects millions of people and the limited treatment responsiveness have been leading to a search for new therapeutic strategies (e.g. aripiprazole augmentation to the therapeutic scheme for depression). Meanwhile, this augmentation leads to polypharmacy causing an increased risk to side effects. Bearing in mind the atypical antipsychotic’s mechanism of action, we aimed to study the effects of aripiprazole on neurochemical and behavioral changes promoted by an animal model of depression induced by corticosterone. Female Swiss mice were treated with tween 0.03%, as the vehicle (V) or corticosterone 20 mg/kg (CORT) by subcutaneous pathway for the first 14 days. Also, water (V), desvenlafaxine 20 mg/kg (DVS) or aripiprazole 0.5 or 1 mg/kg (ARI) by the oral pathway from 15th day up to 21st day of the experimental protocol. At the latest day, one hour after the last injection we submitted all animals to open field, rotarod, forced swimming, tail suspension, three-chamber sociability and Y maze test. Afterward, all animals were euthanized, and the hippocampus isolated to measure the Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), malondialdehyde (MDA) and glutathione (GSH) levels. All animals submitted to the model did not show alterations on the locomotor or exploratory activity compared to the control group. On the other hand, V+ARI 1 showed fewer crossing number when compared to the V+V group. The mice submitted to the model showed a depressive-like behavior and a decreased sociability. Only DVS administration was able to reverse these changes in the depressed group. Regarding the memory deficits induced by the CORT, neither DVS nor ARI reversed these deficits. Regarding the neurochemical parameters, CORT+V group displayed lower levels of BDNF, higher levels of MDA, and lower levels of GSH. ARI 1 reversed these neurotrophic and oxidative markers. DVS injection decreased MDA levels. Whereas ARI 1 increased MDA levels demonstrating a prooxidative effect in the hippocampus. Neither DVS nor ARI reversed GSH-induced deficits in the CORT group. Taken together, our results suggest a lack of antidepressant-like and prooxidative effects of ARI as monotherapy, despite the neurotrophic effect. Altogether, our findings indicate that ARI as a monotherapy is not an effective strategy for major depression.A depressão afeta milhões de pessoas e a resposta limitada ao tratamento têm levado a busca por estratégias para aumentar a eficácia dos antidepressivos, como a adição do aripiprazol ao esquema terapêutico. Entretando, essa estratégia resulta em polifarmácia, o que acarreta um risco aumentado de efeitos colaterais. Considerando o mecanismo dos antipsicóticos atípicos, objetivou-se estudar os efeitos do aripiprazol sobre alterações comportamentais e neuroquímicas provocadas pelo modelo animal de depressão induzida por corticosterona a fim subsidiar o seu uso em monoterapia. Foram utilizados camundongos Swiss fêmeas, os quais receberam tween 0,03% (V) ou corticosterona (CORT) 20mg/kg por via subcutânea durante os 14 primeiros dias do protocolo e, em adição, água (V), Desvenlafaxina (DVS) 20mg/kg ou Aripiprazol (ARI) 0.5 e 1 mg/kg por via oral do 15º ao 21º dia. No 21º dia, uma hora após a última administração, os animais foram submetidos aos testes de campo aberto e rota rod para avaliação da atividade locomotora e exploratória, suspensão de cauda e nado forçado para análise do comportamento depressivo-símile, interação social e labirinto em Y para avaliação da sociabilidade e da memória de trabalho, respectivamente. Em seguida, os animais foram eutanasiados e o hipocampo dissecado para determinação dos níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), malondialdeido (MDA) e glutationa reduzida (GSH). Os animais submetidos ao modelo não apresentaram alteração das atividades locomotora e exploratória, entretanto o número de cruzamentos do grupo V+ARI 1 foi menor que o do grupo V+V. Os animais submetidos ao modelo também apresentaram comportamento depressivo-símile e interação social diminuída, alterações revertidas apenas pela administração de DVS. Quanto ao prejuízo provocado pelo modelo a memória de trabalho, nenhum dos fármacos investigados promoveu melhora dessa alteração. Em relação aos parâmetros neuroquímicos, o grupo CORT+V apresentou redução dos níveis de BDNF, o qual foi revertido apenas pela administração de ARI 1, bem como aumento dos níveis de MDA e diminuição dos níveis de GSH. A administração de DVS reduziu os níveis de MDA, enquanto a de ARI 1 aumentou, demonstrando efeito pró-oxidante desse fármaco. Já a redução dos níveis de GSH provocada pela CORT não foi revertida pelas drogas investigadas. Em conjunto, esses resultados evidenciam uma provável ausência de efeito antidepressivo do ARI em monoterapia, apesar do aumento dos níveis de BDNF, além de efeito pró-oxidante, sugerindo que a utilização desse fármaco isoladamente não é uma estratégia eficaz para o tratamento da depressão resistente