Antidepressant and anxiolytic effect of riparin IV: monoaminergic, GABAergic and neuroinflammatory involvement

Depression and anxiety are the most frequently occurring psychiatric disorders in society. Data from the World Health Organization show that depression is a major cause of disability in the world and is considered a public health problem, generating negative impacts on society and public systems. Overall, it is estimated that 4.4% of the world population suffers from depressive disorder and 3.6% from anxiety disorder. Theories on pathophysiology of depression are based on studies investigating psychosocial stress and related hormones, neurotransmitters, neurocircuits, neurotrophic factors, circadian rhythms, and the immune system. The aim of this study was to investigate the antidepressant and anxiolytic effects of acute treatment with Riparin IV in behavioral and neurochemical models in mice. Behavioral tests, such as forced swimming test and tail suspension test, were performed to investigate the antidepressant-like effects. Elevated plus maze and hole-board test were used to investigate anxiolytic-like effects. Open field and Rotarod, to evaluate spontaneous locomotor activity and motor coordination. In addition, the effects of riparin IV on neurochemicals tests such as monoamines and their metabolites, on cytokines (IL-6 and TNF-α) and oxidative stress in the hippocampus, prefrontal cortex and striatum were evaluated and computational prediction of the pharmacokinetics, affinity and mode of binding of Riparin IV to monoaminergic and GABAergic neurotransmission targets. This project was approved by the animal research ethics committee of the Federal University of Ceará. The results showed that riparin IV produced antidepressant-like and anxiolytic-like behavioral effects without modifying locomotor activity and motor coordination. The substance increased levels of monoamines and their metabolites in the hippocampus, prefrontal cortex and striatum of mice. In addition, the involvement of the noradrenergic (α2), dopaminergic (D1 and D2), serotonergic (5-HT2A / 2C and 5-HT3) and GABAergic systems in the mechanism of action of Riparin IV and a neuroprotective effect, mainly in the hippocampal region, observed with the decrease of malondialdehyde and nitrate / nitrite levels and the increase of reduced glutathione, catalase and superoxide desmutase enzyme activity. In silico, riparin IV has been shown to cross the blood-brain barrier, to have high gastrointestinal absorption and to have affinity to interact with the MAO-B and D2 receptors and serotonin and dopamine transporters, and may be a promising substance for the treatment of depression and associated depression anxiety.A depressão e a ansiedade, atualmente, são os transtornos psiquiátricos mais frequentes na sociedade. Dados da Organização Mundial de Saúde mostram que a depressão é uma das principais causas de incapacidade no mundo, sendo considerada um problema de saúde pública, gerando impactos negativos para a sociedade e para os sistemas públicos. Globalmente, estima-se que 4,4% da população mundial sofre de transtorno depressivo e 3,6% de transtorno de ansiedade. As hipóteses disponíveis sobre a fisiopatologia da depressão são baseadas em estudos que investigam o estresse psicossocial e seus hormônios, neurotransmissores, neurocircuitos, fatores neurotróficos, ritmo circadiano e envolvimento do sistema imune. O objetivo deste estudo foi investigar o efeito antidepressivo e ansiolítico do tratamento agudo com Riparina IV em modelos comportamentais e neuroquímicos, em camundongos. Para isso, foram realizados testes comportamentais, como o do nado forçado e suspensão da cauda, na avaliação do efeito antidepressivo, labirinto em cruz elavada e placa perfurada, na investigação da atividade ansiolítica, campo aberto e barra giratória, para avaliar a atividade locomotora espontânea e coordenação motora; testes neuroquímicos, como a dosagem de monoaminas e seus metabólitos, de citocinas e o estresse oxidativo no hipocampo, córtex pré-frontal e corpo estriado; e predição computacional da farmacocinética, afinidade e modo de ligação da Riparina IV a alvos da neurotransmissão monoaminérgica e GABAérgica. Este projeto foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa em animais da Universidade Federal do Ceará. Os resultados mostraram que a Riparina IV apresentou, em testes comportamentais, ação antidepressiva e ansiolítica, sem modificar a atividade locomotora e a coordenação motora. A substância aumentou os níveis de monoaminas e seus metabólitos no hipocampo, córtex pré-frontal e no corpo estriado de camundongos. Além disso, foi verificado o envolvimento dos sistemas noradrenérgico (α2), dopaminérgico (D1 e D2), serotoninérgico (5-HT2A/2C e 5-HT3) e GABAérgico no mecanismo de ação da Riparina IV e um efeito neuroprotetor, principalmente na região hipocampal, observado com a diminuição dos níveis de malondialdeído e nitrato/nitrito e aumento da glutationa reduzida, atividade enzimática da catalase e da superóxido desmutase. In silico, a Riparina IV demonstrou atravessar a barreira hematoencefálica, ter alta absorção gastrintestinal e afinidade para interagir com os receptores MAO-B e D2 e os transportadores de serotonina e dopamina, podendo ser uma substância promissora para o tratamento da depressão e depressão associada à ansiedade