Uroprotetic properties of compounds [6] -, [8] - e [10] -gingerol isolated from Zingiber officinale in hemorrhagic cystite induced by ifosfamide in mice

FERREIRA, F. C. S.Uroprotetic properties of compounds [6] -, [8] - e [10] -gingerol isolated from Zingiber officinale in hemorrhagic cystite induced by ifosfamide in mice. 2017. 88 F. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017.A cistite hemorrágica (CH) é um evento inflamatório associado ao uso das oxazafosforinas, caracterizada pela presença de macro e micro hematúria, disúria, edema, dor supra-púbica e aumento da frequência urinária. Isto se deve à formação de acroleína, um metabólito tóxico comum à ifosfamida (IFO). Os gingerois, substâncias bioativas provenientes do gengibre (Zingiber officinale), com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, poderiam exercer um efeito protetor, diminuindo a resposta pró-inflamatória. O presente trabalho avaliou o potencial efeito antioxidante e anti-inflamatória dos compostos [6]-, [8]- e [10]-gingerol isolados do Zingiber officinale (gengibre) na CH induzida por IFO. Foram utilizados camundongos fêmeas das linhagens Swiss e C57BL/6, pesando 20-25g. Primeiramente realizou-se um protocolo de padronização da linhagem de camundongos a serem utilizados no modelo de CH por IFO. O camundongo da linhagem Swiss foi a melhor escolha para a realização do modelo experimental. Foi realizado um protocolo piloto para determinar a dose de tratamento a ser utilizada nos demais protocolos experimentais, utilizou-se o composto [6]-gingerol nas doses 6,25, 12,5 e 25mg/Kg, sendo a dose de 25mg/Kg a escolhida como dose padrão para os demais compostos gingerois. Os camundongos femêas Swiss foram divididos nos seguintes grupos experimentais (n=6-7 por grupo): controle, IFO, Mesna (controle de uroproteção de CH utilizado na clínica) e os grupos de tratamento com [6]-, [8]- e [10]-gingerol (IFO+6G; IFO+8G; IFO+10G), que foram tratados por gavagem na dose 25mg/Kg, administrado uma hora antes da indução de CH e 4hs e 8hs após a indução. Após 12h da indução de CH por IFO foi realizado o sacrifício dos animais, seguido de excisão das bexigas e avaliação macroscópica de edema, hemorragia e análise histopatológica segundo os critérios de Gray, avaliação do peso úmido vesical (PUV), atividade da mieloperoxidase (MPO), perfil oxidativo (malondialdeido (MDA) e glutationa reduzida (GSH)) e transcrição gênica de mediadores pró-inflamatórios (TNFα, IL-1β, IL-6, e COX-2) através da reação da polimerase em cadeia em tempo real (qPCR). Os compostos gingerois foram capazes de diminuir o PUV, os escores de edema de forma significativa e apresentou uma melhora no escore de hemorragia. Além disso, reduziram de forma significatica a atividade de MPO, MDA e aumentaram as concentrações de GSH. Observou-se melhoras nos parâmetros histológicos para os compostos [8]- e [10]-gingerol, semelhante ao grupo Mesna. O [10]-gingerol foi o composto que apresentou a melhor redução na expressão de mRNA dos marcadores analisados, reduzindo de forma significativa a expressão de TNF-α, IL-1β e IL-6 e apresentou uma redução na expressão de COX-2. O composto [8]-gingerol diminuiu significativamente a expressão de COX-2, TNF-α e IL-6 e o [6]-gingerol reduziu a expressão de COX-2 estatisticamente. A partir dos dados apresentados, os compostos [6]-, [8]- e [10]-gingerol demonstraram uma diminuição dos efeitos adversos da IFO na bexiga por sua ação anti-inflamatória e antioxidante (diminuição do edema, da atividade de MPO, no estresse oxidativo e redução da expressão gênica de marcadores pró-inflamatório), exercendo assim um efeito uroprotetor contra a CH induzida por IFO em camundongos