Prevention and reversal of ketamine-induced schizophrenia-like symptoms by minocycline in mice : possible involvement of antioxidant and nitrergic pathways

Schizophrenia is a serious mental disorder that affects approximately 1 % of the population over the age of 18 and is able to compromise the thought, will, perception, social interaction and affection. The insufficient effect of current pharmacotherapy on negative symptoms and cognitive deficits reflects our poor understanding of the etiology of schizophrenia. It has been hypothesized that oxidative imbalance and alterations in nitrergic signaling play a role in the neurobiology of schizophrenia. Preliminary evidence suggests that adjunctive minocycline treatment is efficacious for cognitive and negative symptoms of schizophrenia. Thus, this study investigated the effects of minocycline in the prevention and reversal of ketamine-induced schizophrenia-like behaviors in mice. In the reversal protocol, different groups of animals received ketamine (20 mg/kg) or DMSO (vehicle used in controls) for 14 days, and, from the 8th to 14th day, additionally received minocycline (25 or 50mg/kg), risperidone (0.5 mg / kg) or DMSO 30 minutes after. In the prevention protocol, mice were pre-treated with both doses of minocycline, risperidone or DMSO for 14 days, from the 8th to 14th day, additionally received ketamine 30 minutes later. All drugs were administered intraperitoneally and once a day. Behaviors related to positive (locomotor activity and prepulse inhibition of startle), negative (social interaction) and cognitive (Y maze) symptoms of schizophrenia were also assessed. Glutathione (GSH), thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS) and nitrite levels were measured in the prefrontal cortex (PFC), hippocampus (HC) and striatum (ST). The result of behavioral tests showed that ketamine promoted a deficit in sensorimotor filter, increased locomotor activity, decreased social interaction and prejudice in working memory. Virtually all of these parameters were prevented and reversed by the administration of minocycline (25 and 50 mg/kg) and risperidone. Ketamine also promoted changes in oxidative markers by increasing lipid peroxidation and antioxidant GSH levels decrease, in addition to increased levels of nitrite in the ST. Following the same line of the behavioral results, minocycline and risperidone were able to prevent and reverse such changes.These data provide a rationale for evaluating minocycline as a novel psychotropic agent and suggest that its mechanism of action includes antioxidant and nitergic systems.A esquizofrenia é um transtorno mental grave que afeta cerca de 1 % da população acima da idade de 18 anos e é capaz de comprometer o pensamento, vontade própria, percepção, afeto e interação social. O efeito insuficiente da farmacoterapia atual sobre os sintomas negativos e déficits cognitivos reflete nossa má compreensão da etiologia da esquizofrenia. Tem sido hipotetizado que as alterações na sinalização nitrérgica e o desequilíbrio oxidativo desempenham um papel na neurobiologia da esquizofrenia. Evidências preliminares sugerem que o tratamento adjuvante com minociclina é eficaz para sintomas negativos e cognitivos desse transtorno. Assim, esse estudo investigou os efeitos da minociclina na prevenção e reversão de comportamentos tipo esquizofrenia induzidos por cetamina em camundongos. No protocolo de reversão, diferentes grupos de animais receberam cetamina (20 mg/kg) ou DMSO (veículo usado nos grupos controles) por 14 dias e, do 8º ao 14º dia, receberam adicionalmente minociclina (25 ou 50mg/kg), risperidona (0,5mg/kg) ou DMSO 30 minutos depois. No protocolo de prevenção, os camundongos foram pré-tratados com ambas as doses de minociclina, risperidona ou DMSO por 14 dias e, do 8º ao 14º dia, receberam adicionalmente cetamina 30 minutos depois. Todas as drogas foram administradas intraperitonealmente e uma vez ao dia. Comportamentos relacionados aos sintomas positivos (inibição pré-pulso e atividade locomotora), negativos (interação social) e cognitivos (labirinto Y) da esquizofrenia também foram avaliados. Glutationa (GSH), substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e os níveis de nitrito foram medidos no córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC) e no corpo estriado (CE). Os resultados dos testes comportamentais mostraram que a cetamina promoveu um déficit no filtro sensório-motor, aumento da atividade locomotora, diminuição da interação social e prejuízo na memória de trabalho. Praticamente todos esses parâmetros foram prevenidos e revertidos pela administração de minociclina (25 e 50mg/kg) e risperidona. A cetamina também promoveu alterações nos marcadores oxidativos, através do aumento da peroxidação lipídica e diminuição dos níveis do antioxidante GSH, além do aumento dos níveis de nitrito no CE. Seguindo a mesma linha dos resultados comportamentais, a minociclina e risperidona foram capazes de prevenir e reverter tais alterações. Estes dados fornecem evidências pré-clínicas para uma melhor avaliação da minociclina como um novo agente antipsicótico e sugerem que seu mecanismo de ação inclui efeitos nos sistemas antioxidantes e nitrérgicos