The role of kynurenines pathway modulators in the reversal of schizophrenia-like behavioral and neurochemical changes induced by ketamine in mice

Schizophrenia is a serious and disabling mental disorder. The pathophysiology is little known and has limitations in drug therapy. Evidence suggests that alterations in the immune system would be associated with schizophrenia by an imbalance in the metabolism of tryptophan through kynurenine pathway and an increase in the production of kynurenic acid. This study investigated the effect of kynurenines pathway modulators in the reversal of schizophrenia-like behavioral and neurochemical changes induced by ketamine in mice. Adult male mice received saline or ketamine for 14 days, and the 8th to the 14th day, additionally received 1-methyl-d-tryptophan (20 or 40 mg / kg), risperidone (0.25 mg / kg) both intraperitoneally, or melatonin (15mg / kg) orally administered 30 minutes later. Schizophrenia-like symptoms were assessed by pre-pulse inhibition (PPI) and locomotor activity, social preference and Y-maze. Oxidative changes (reduced glutathione (GSH) and lipid peroxidation), nitrite levels, inflammatory alterations (myeloperoxidase) and cytokines levels (IL-6 and IL-4) were measured in the prefrontal cortex, hippocampus and the striatum. The result of behavioral tests showed that ketamine promoted the deficit in sensorimotor filter, increased locomotor activity, social interaction, decreased and prejudice work memory. All of these parameters were prevented and reversed by the administration of 1-methyl-D-triptophan (20 or 40 mg/kg), risperidone (0.25mg/kg) and melatonin (15 mg/kg). Ketamine has also promoted an increase in lipid peroxidation, decrease in GSH levels, increased levels of nitrite, inflammatory changes indicated by myeloperoxidase and alterations in levels of proinflammatory (IL-6) and anti-inflammatory (IL-4) cytokines. Accordingly, 1-methyl-d-tryptophan, melatonin and risperidone were able to reverse those changes, except in IL-4 levels. The results suggest that these drugs act like immunomodulators of tryptophan metabolism in kynurenines pathway.A esquizofrenia é um transtorno mental grave e incapacitante com fisiopatologia pouco conhecida e limitações na terapia farmacológica. Este transtorno mental é considerado uma síndrome pela presença de vários sintomas, como sintomas positivos (delírios e alucinações), negativos (isolamento social) e cognitivos (déficits de memória de trabalho), sendo os dois últimos com terapia farmacológica ainda não satisfatória. Evidências apontam para a participação de alterações oxidativas e imunológicas na fisiopatologia da esquizofrenia. Em modelo animal pela administração repetida de cetamina, um antagonista de receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) ocorrem alterações como redução de glutationa reduzida (GSH) e aumento de peroxidação lipídica, bem como aumento de citocinas pró-inflamatórias em áreas cerebrais como córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC) e corpo estriado (CE). Uma das alterações presentes na esquizofrenia e ainda pouco estudada está relacionada ao desequilíbrio no metabolismo no triptofano pela via das quinureninas com aumento na produção de ácido quinurênico, um inibidor dos receptores do tipo NMDA. Duas enzimas chave nesta via são a indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) e a triptofano dioxigenase (TDO). Assim, nosso estudo investigou o papel do inibidor de IDO, 1-metil-d-triptofano e do inibidor de TDO, melatonina na reversão de alterações comportamentais e neuroquímicas tipo-esquizofrenia induzidas por cetamina em camundongos. Camundongos Swiss machos adultos receberam solução salina ou cetamina por 14 dias e, do 8º ao 14º dia, receberam adicionalmente 1-metil-d-triptofano (20 ou 40mg/kg, i.p.), melatonina (15mg/kg, p.o.) ou risperidona (0,25mg/kg, i.p.), usada como antipsicóticos padrão, 30 minutos após salina ou cetamina. Sintomas tipo-esquizofrenia foram avaliados através dos teste de inibição pré-pulso e atividade locomotora (sintomas positivos), preferência social (sintomas negativos) e labirinto em y (sintomas cognitivos). Alterações oxidativas pelos testes de GSH, peroxidação lipídica e níveis de nitrito, alterações inflamatórias através da atividade de mieloperoxidase e níveis de citocinas IL-6 e IL-4 foram medidos no CPF, HC e no CE. Os resultados dos testes comportamentais mostraram que a cetamina promoveu um déficit no filtro sensório-motor, aumento da atividade locomotora, diminuição da interação social e prejuízo na memória de trabalho compatíveis com um fenótipo comportamental tipo-esquizofrenia. Praticamente todos esses parâmetros foram revertidos pela administração de 1-metil-d-triptofano ou melatonina. A risperidona, por sua vez, não conseguiu reverter as alterações no teste do labirinto em Y. Com relação às alterações neuroquímicas a cetamina também promoveu um aumento da peroxidação lipídica, diminuição dos níveis de GSH, aumento dos níveis de nitrito (em CE), aumento na atividade da mieloperoxidase e aumento de citocinas de Th2 como IL-6 e IL-4. Seguindo a mesma linha dos resultados comportamentais, 1-metil-d-triptofano, melatonina e risperidona foram capazes de reverter tais alterações. Os resultados encontrados sugerem que possivelmente essas drogas imunomoduladoras do metabolismo do triptofano na via nas quinureninas podem vir a ser promissoras no tratamento da esquizofrenia