Reversal of ketamine-induced schizophrenia-like behavioral symptoms and neurochemical alterations by the administration of alpha-lipoic acid alone and combined with clozapine in mice

Schizophrenia is partially mimicked by the repeated administration of ketamine (KET) being this model sensitive to atypical antipsychotics. Oxidative imbalance is an important alteration seen in schizophrenia. Alpha-lipoic acid (ALA) is a natural acid synthesized in human tissues presenting antioxidant properties. Herein we aimed to determine the effect of ALA alone or combined with clozapine (CZP) in the reversal of KET-induced alterations. Adult male mice received KET or saline during 7 days. From the 8 th to 14th days, saline, ALA (100 mg/kg), CZP 2.5 or 5 mg/kg were added. Schizophrenia-like symptoms were evaluated by prepulse inhibition (PPI) of the startle and locomotor activity (positive - like), social preference (negative - like) and Y maze (cognitive - like). Oxidative alterations (reduced glutathione - GSH and lipid peroxidation - LP) and nitrite in the prefrontal cortex (CPF), hippocampus (HC) and striatum (ST) and BDNF in the CPF were also addressed. Ketamine caused deficits in PPI, working memory, social interaction together with hyperlocomotion. Additionally, decreases in GSH, nitrite and BDNF and increases in LP were observed. ALA alone reversed KET - induced behavioral alterations. It also reversed the decreases in GSH in the HC, BDNF and increase in LP (CPF, HC and ST). The combination CZP 2.5 + ALA reversed behavioral and some neurochemical parameters. However, CZP 5 + ALA caused motor impairment. Overall, ALA seems to present an atypical antipsychotic-like profile reversing KET - induced positive and negative - like symptoms. The mechanism partially involves antioxidant, neurotrophic and nitrergic pathways. The combination with CZP presented positive results mainly with the lower dose.A esquizofrenia é parcialmente mimetizada pela administração repetida de cetamina (KET), sendo este modelo sensível a antipsicóticos atípicos. Desequilíbrio oxidativo é uma alteração importante observada na esquizofrenia. O ácido alfa-lipóico (ALA) é um ácido natural sintetizado em tecidos humanos que apresenta propriedades antioxidantes. O objetivo deste trabalho foi determinar o efeito de ALA sozinho ou associado com clozapina (CZP) na reversão de alterações induzidas por KET. Camundongos machos adultos receberam KET ou solução salina durante 7 dias. Do 8º ao 14º dia, salinas, ALA (100 mg/kg), CZP 2,5 ou 5 mg/kg foram adicionados. Sintomas do tipo esquizofrenia foram avaliados através da inibição de pré-pulso (IPP) e atividade locomotora (sintomas positivos), preferência social (sintomas negativos) e labirinto em y (sintomas cognitivos). Alterações oxidativas (glutationa reduzida-GSH e peroxidação lipídica-LP) e nitrito no córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC) e corpo estriado (CE); e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no CPF também foram abordadas. Cetamina causou déficits no IPP, memória de trabalho, interação social; e também causou hiperlocomoção. Além disso, diminuiu GSH, nitrito e BDNF; e aumentou LP. ALA sozinho reverteu alterações comportamentais induzidas por KET. Também reverteu a diminuição de GSH no HC, BDNF e o aumento da LP (CPF, HC e CE). A combinação de CZP 2,5 + ALA reverteu o comportamento e alguns parâmetros neuroquímicos. No entanto, CZP 5 + ALA causou deficiência motora. No geral, ALA parece apresentar um perfil semelhante aos antipsicótico atípicos revertendo os sintomas positivos e negativos induzidos pela KET. O mecanismo envolve parcialmente ação antioxidante, neurotrófica e as vias nitrérgicas. A combinação com CZP apresentaram resultados positivos, principalmente, com a dose mais baixa