Study of possible mechanisms of the hypoglycemic action of pentoxifylline on the model of diabetes Mellitus in rats induced alloxan

Pentoxifylline (PTX) is a non-selective inhibitor of phosphodiesterase with anti-inflammatory vascular and rheological properties. The drug can neutralize some of the changes seen in diabetes mellitus (DM), contributing to attenuate diabetes secondary complications as neuropathy, retinopathy and nephropathy. Considering PTX anti-inflammatory properties and the known involvement of inflammation with DM, we investigated its possible hypoglycemic and hypolipidemic effects in the model of alloxan-induced DM in rats. Pentoxifylline pilot studies in reduced plasma levels of glucose and triglycerides in animals with diabetes induced by alloxan at the doses of 5, 25, 50 and 100 mg/kg. Oral administration of the combination of PTX with glibenclamide (GLI), PTX5 + GLI2, caused significant reductions in plasma levels of glucose and triglycerides in the short and long term, indicating that the mechanism of action of PTX can be explained via K+ATP-dependent channels. The oral administration of the combination of pentoxifylline (PTX) with metformin (MET), PTX5+MET5, caused a reduction of only the long term hyperglycemia, suggesting that these two drugs do not share the same mechanism. PTX did not block the hyperglycemia induced by diazoxide (DZD), an antagonist of GLI, which inhibits insulin secretion by prolonging the opening time of the K+ATP-dependent-channel. This result suggests that other factors, in addition to the blockade of the K+ATP dependent channels, may be involved. The reduction in glycosylated hemoglobin (A1C), and fructosamine showed that treatment with the combination PTX5+GLI2 and PTX50, improved glycemia in the study, indicating that this drug can inhibit the development of macrovascular and microvascular injury resulting from DM. The PTX showed a marked anti-inflammatory effect, improving the general condition of rats subjected to acute inflammation models. PTX reduced significantly, the paw edema at doses of 50 and 100 mg / kg, However, the inflammatory profile in diabetic rats have a different pattern of that seen in non-diabetic rat, showing an amplification of the inflammatory process. We showed that the levels of TNF-α and IL-6 were significantly increased after the induction of paw edema in diabetic rats, but in the rats treated with PTX tissue levels of these cytokines were significantly lower, which indicating a clear anti-inflammatory action of PTX. PTX also showed a significant antioxidant effect reducing significantly the release of tissue and serum nitrite, acting favorably in the reduction of free radicals. The prolonged treatment with PTX was effective in maintaining the normal histological pattern of the pancreas, liver and kidneys in diabetic groups treated with PTX50 PTX5 + and GLI2, indicating a protective effect of PTX against alloxan-induced cytotoxicity. The hypoglycemic and hypotriglyceridemic effects of PTX, shown here, may correlate with its effect on oxidative stress and on low grade inflammation, making PTX an important candidate for the management of diabetes mellitus in the clinic.A pentoxifilina (PTX) é um inibidor não-seletivo da fosfodiesterase, com ações antiinflamatórias vasculares e reológicas que podem neutralizar algumas das mudanças no diabetes mellitus (DM) que contribuem para amenizar os seus efeitos secundários como a neuropatia, a retinopatia e a nefropatia. Tendo em vista as propriedades antiinflamatórias da pentoxifilina e o envolvimento da inflamação com o DM, buscou-se investigar seus possíveis efeitos hipoglicemiante e hipolipemiante no modelo de DM induzido por aloxano em ratos. A pentoxifilina (PTX) em estudos pilotos apresentou efeito hipoglicemiante e reduziu os níveis de triglicerídeos em animais com diabetes induzidos por aloxano, nas doses 5, 25, 50 e 100 mg/Kg. A administração oral da associação de pentoxifilina (PTX) com glibenclamida (GLI), PTX5 + GLI2, causou reduções significativas nos níveis plasmáticos de glicose e triglicerídeos em curto e longo prazo, evidenciando que o mecanismo de ação da PTX pode ser explicado via canais de K+ATP-dependentes. A administração oral da associação de Pentoxifilina (PTX) com Metformina (MET), PTX5 + MET5, ocasionou uma redução da hiperglicemia apenas a longo prazo, sugerindo não compartilharem o mesmo mecanismo. A PTX não bloqueou a hiperglicemia induzida pelo Diazoxido (DZD), um antagonista da GLI, que inibe a secreção de insulina prolongando o tempo de abertura dos canais de K+ATP-dependentes, sugerindo que outros fatores, além do bloqueio de canais de K+-ATP dependentes, podem estar envolvidos. A redução nos valores de hemoglobina glicada (A1C) e de frutosamina mostraram que o tratamento com PTX50 e com a associação PTX5+GLI2 melhorou o controle glicêmico dos animais em estudo, indicando que esta droga pode inibir o desenvolvimento de lesões micro e macrovasculares advindas do DM. A PTX mostrou um marcante efeito antiinflamatório, melhorando o estado geral dos ratos em experimentação. Reduziu, de forma significativa, o edema de pata nas doses de 50 e 100 mg/Kg, todavia foi visto que o perfil inflamatório no rato diabético tem um padrão diferenciado do rato normal, evidenciando uma amplificação do processo inflamatório no rato diabético quando comparado ao rato normal. Foi visto ainda que os níveis de TNF-∝ e IL-6 aumentaram de modo significante após a indução do edema de pata nos ratos diabéticos, entretanto nos ratos tratados com PTX os níveis teciduais destas citocinas mostraram-se significativamente mais baixos, o que fala a favor de uma evidente ação antiinflamatória da PTX. A PTX mostrou também um importante efeito antioxidante reduzindo, de forma significativa, as liberações de nitrito tecidual e sérica, atuando favoravelmente na redução de radicais livres. O tratamento prolongado com PTX foi eficaz em manter o padrão normal do pâncreas, do fígado e dos rins nos grupos diabéticos tratados com PTX50 e com PTX5+GLI2, indicando uma ação protetora da PTX contra a citotoxicidade induzida pelo aloxano. Os efeitos hipoglicemiante e hipotrigliceridêmico da PTX, aqui demonstrados, podem está correlacionado com sua ação sobre o estresse oxidativo e sobre a low grade inflammation, o que torna a PTX um importante alvo terapêutico para o manejo do diabetes mellitus na clínica