Antiinflammatory and antinociceptive study of 12-acetoxyhawtriwaic acid lactone, a diterpene from Egletes viscosa Less, in mice : possible mechanisms

The diterpene, 12-acetoxy-hawtriwaic acid lactone (AHAL) isolated from the flower buds of Egletes viscosa Less. (Asteraceae), a popular medicinal plant largely encountered in Ceará State was evaluated in mice for its anti-inflammatory and antinociceptive potential, using capsaicin-induced ear edema and hindpaw nociception as experimental models. AHAL (12.5, 25 and 50 mg/kg, p.o.) significantly attenuated the ear edema response to topically applied capsaicin (250µg), in a dose-related manner (45.7, 86.9 and 100 % respectively). This response to capsaicin was also greatly inhibited by ruthenium red (3 mg/kg, s.c.), a non-competitive capsaicin receptor (TRPV1) antagonist by 74.8%. The anti-edema effect of AHAL (50 mg/kg, p.o.) seems unrelated either to inhibition of mast cell degranulation or to antagonism at histamine and serotonin receptor since AHAL did not modify the paw edema response-induced by intraplantar injections of compound 48/80 (10 µg), histamine (10 µg) or serotonin (10 µg). However the substance P (SP) induced hindpaw edema was significantily inhibited by AHAL (25 and 50 mg/kg, p.o.) by 29.4 and 53.3 % respectively, as well as the increase in capillary permeability induced by intra-peritoneal acetic acid. In the hindpaw nociceptive model, AHAL suppressed the nocifensive paw-licking behavior induced by intraplantar injection of capsaicin (1.6 µg). This response to capsaicin was also greatly inhibited by ruthenium red (3 mg/kg, s.c.) by 64.9 %. The antinociceptive effect of AHAL (50 mg/kg, p.o.) was unaffected by naloxone pre-treatment but was significantly antagonized by theophylline and glibenclamide, the respective blockers of adenosine receptor and KATP-sensitive channels. AHAL (50 mg/kg, p.o.) did not impair the ambulation or motor coordination of mice in open-field and rota-rod tests. These data allow us to conclude that AHAL possesses anti-inflammatory and antinociceptive properties. It possibly inhibits acute neurogenic inflammation by the inhibition of SP release or its receptor blockade and the nociception through mechanisms that involve the endogenous adenosine and opening of ATP-sensitive potassium channels.O diterpeno, lactona do ácido hawtriwaico (LAHT) isolado dos capítulos florais de Egletes viscosa Less. (Asteraceae) foi avaliado nos modelos de edema de orelha e nocicepção induzida por capsaicina em camundongos. A LAHT (12,5; 25 e 50 mg/kg, v.o.) atenuou significativamente a resposta ao edema de orelha induzido pela aplicação tópica de capsaicina (250 µg), de maneira dose dependente (45,7; 86,9 e 100 % respectivamente). A resposta ao edema de orelha induzido pela capsaicina foi também significativamente inibida em 74,8 % pelo vermelho de rutênio (VR; 3mg/kg, s.c.), um antagonista não competitivo do receptor da capsaicina (TRPV1). A LAHT (50 mg/kg, v.o.) não modificou a resposta ao edema de pata induzido por composto 48/80 (10 µg), histamina (10 µg) ou serotonina (10 µg), demonstrando que a LAHT não bloqueia a desgranulação de células mastocitárias ou os receptores de histamina e serotonina. No entanto, o edema de pata induzido por substância P (SP) foi significativamente suprimido pela LAHT (25 e 50 mg/kg, v.o.), em 29,4 e 53,3 % respectivamente, bem como o aumento da permeabilidade capilar induzido pela injeção intraperitoneal de ácido acético. No modelo de nocicepção, a LAHT (12,5; 25 e 50 mg/kg, v.o.) suprimiu de forma significativa o comportamento nociceptivo de lamber a pata induzido pela injeção intraplantar de 1,6 µg de capsaicina (27,1; 32,3 e 52 % respectivamente). A resposta à nocicepção induzida pela capsaicina foi significativamente inibida pelo VR (3 mg/kg, s.c.) em 64,9 %. O efeito antinociceptivo da LAHT (50 mg/kg, v.o.) não foi afetado pelo pré-tratamento por naloxona, mas foi significativamente antagonizado pela teofilina e glibenclamida, respectivos bloqueadores de adenosina e canais de KATP dependentes. A LAHT (50 mg/kg, v.o.) não alterou o tempo de sono, não prejudicou a atividade locomotora e não alterou a coordenação motora dos camundongos como evidenciado nos testes do tempo de sono induzido por pentobarbital, do campo aberto e rota-rod respectivamente. Esses dados sugerem que a LAHT inibe a inflamação neurogênica aguda, possivelmente pela inibição da liberação de SP ou bloqueio de seus receptores, e a nocicepção possivelmente pelo envolvimento de adenosina endógena e canais de KATP dependentes