Síntese e avaliação do potencial antimicrobiano de novos derivados 2-amino-tiofênicos obtidos a partir de 1,4-ditiano-2,5-diol

2-Aminothiophene derivatives are important synthetic intermediates for medicinal chemistry, allowing to obtaining several bioactive compounds, with emphasis on antifungal and antibacterial agents. Previous studies carried out by the Laboratory of Synthesis and Vectorization of Molecules have identified promising antimicrobial activity of cycloalquil[b]thiophene derivatives, yet theoretical studies have demonstrated that their high LogP values are one of the main factors limiting their biological potential. Thus, the aim of the present work was to synthesize novel 2-amino-thiophenic derivatives using 1,4-dithiane-2,5-diol as precursor, in order to obtain unsubstituted thiophene at C-4 and C-5 positions, and also to determine the in vitro antimicrobial activity of these compounds. 25 new thiophene derivatives were obtained through two methods using diferente energy sources: heating and microwave irradiation. The use of the microwave was more adequate for the synthesis, resulting in compounds with better yields (60-89%). The compounds had their structures confirmed by nuclear magnetic resonance, infrared spectroscopy and mass spectrometry. In the evaluation of the antimicrobial activity strains of Staphylococcus, Candida, Cryptococcus and Aspergillus were used. The assays were performed by the susceptibility test using the broth microdilution technique (CLSI, 2002) to determine the Minimum Inhibitory Concentration (MIC) of the substances on the strains. The most active compounds were those who presented as substituting groups the indole (CN11, CN15) and pyridine (CN25), inhibiting the fungal growth of most Candida, Cryptococcus and Aspergillus strains, respectively, following the compounds with presence of Cl, F and Br (CN02, CN03 and CN21) and 3-OEt-4-OH (CN26) for phenyl substituted derivatives which inhibited only the growth of Candida and Cryptococcus strains. The new derivatives obtained do not present an increase in antimicrobial activity when compared to their cycloaquil[b]thiophene analogs, demonstrating that substitutions at thiophene ring positions 4 and 5 are not essential for the antimicrobial activity of 2-aminothiophene derivatives, but the decrease of the derivatives LogP results in molecules with better pharmacokinetic profile, which encourages us to continue searching for more active compounds. Keywords: Gewald reaction, dithiane, antimicrobial activity.Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPqOs derivados 2-amino-tiofenos são importantes intermediários sintéticos para a química medicinal, permitindo a obtenção de vários compostos bioativos, com destaque para as atividades antifúngicas e antibacterianas. Estudos anteriores realizados pelo Laboratório de Síntese e Vetorização de Moléculas identificaram atividade antimicrobiana promissoras de derivados cicloaquil[b]tiofenos, contudo estudos teóricos demonstraram que os elevados valores de LogP são um dos principais fatores que limitam seu potencial biológico. Com isso, o objetivo do trabalho foi sintetizar novos derivados 2-amino-tiofênicos utilizando como precursor o composto 1,4-ditiano-2,5-diol de forma a obter compostos com as posições C-4 e C-5 do anel tiofênico não substituído, assim como determinar a atividade antimicrobiana in vitro destes compostos. Foram obtidos 25 novos derivados através do uso de duas fontes de energia: aquecimento térmico e irradiação de micro-ondas. O uso do micro-ondas, mostrou-se mais adequado para a síntese, resultando em compostos com melhores rendimentos (60-89%). Os compostos tiveram suas estruturas químicas confirmadas por espectroscopia de RMN, infravermelho e espectrometria de massas. Na avaliação da atividade antimicrobiana foram ultilizadas cepas de Staphylococcus, Candida, Cryptococcus e Aspergillus. Os ensaios foram realizados pelo teste de suscetibilidade através da técnica de microdiluição em caldo (CLSI, 2002) para determinar a Concentração Inibitória Mínima (CIM) das substâncias sobre as cepas utilizadas. Os compostos mais ativos foram os que apresentaram como substituinte os grupos indol (CN11, CN15) e piridina (CN25) inibindo o crescimento fúngico da maioria das cepas de Candida, Cryptococcus e Aspergillus, seguindo, respectivamente, pelos compostos com presença de halogênio Cl, F e Br (CN02, CN03 e CN21) e 3-OEt-4-OH (CN26) para fenil substituídos que inibiram o crescimento apenas das cepas de Candida e Cryptococcus. Os novos derivados obtidos não apresentram incremento da atividade antimicrobiana quando comparada com seus análogos cicloaquil[b]tiofenos, demonstrando que substituições nas posições 4 e 5 do anel tiofeno não são essenciais para a atividade antimicrobiana de derivados 2-amino-tiofênicos, porém a diminuição do LogP dos derivados resultam em moléculas com melhor perfil farmacocinético, o que nos estimula a continuar na busca de compostos mais ativos