Desenvolvimento de formulação de associação em dose fixa a partir de dispersões sólidas de hidroclorotiazida e anlodipino

CAPESOs fármacos bensilato de anlodipino (AND) e hidroclorotiazida (HCTZ) são utilizados em combinação no tratamento da hipertensão leve e moderada, em formas farmacêuticas distintas. Ambos apresentam baixa biodisponibilidade oral, tornando-se um dos grandes desafios da área farmacêutica e instigando a aplicação de tecnologias, como a obtenção de dispersões sólidas (DS), ao processo de desenvolvimento, no sentido de aumentar a biodisponibilidade destes insumos farmacêuticos ativos (IFA) e ao mesmo tempo garantir a estabilidade dos mesmos. Portanto, objetivou-se desenvolver formulação de dosagem sólida contendo a associação de HCTZ e AND, a partir de DS, visando aumento de dissolução dos fármacos e estabilidade do produto final. As técnicas analíticas do tipo calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TG), espectroscopia por infravermelho com transformada de fourrier (FTIR) e difração de raio-X (DRX) foram utilizadas para caracterizar os insumos farmacêuticos e avaliar a compatibilidade de misturas físicas (MF) binárias fármaco: fármaco (HCTZ e AND) e fármaco: excipientes (PEG 1500; PEG 6000, PVP K30, Soluplus®, Kolidon® VA64, Kollicoat® IR, Lauril sulfato de sódio (LSS), Tween® 80 e Brij® 52), sendo essas MFs também estudadas quanto à solubilidade, pelo método shake flash. O polímero PVP K30 e o surfactante LSS foram selecionados e utilizados em diferentes proporções para desenvolvimento de DS de 3ª geração, de HCTZ e AND isolados, obtidas pelo método do solvente, com secagem por spray drying. A partir da DS escolhida para cada IFA isolado, de acordo com o melhor perfil de dissolução, obteve-se a formulação contendo a associação em dose fixa (ADF), a qual foi estudada quanto à solubilidade em diferentes pHs, perfil de dissolução e estabilidade química à temperatura de 70°C, por 72h, determinados empregando-se método desenvolvido e validado por CLAE. Os resultados do estudo indicaram que a ADF foi caracterizada como um produto amorfo, com tendência a formação de micropartículas esféricas, estável termicamente e com solubilidade aquosa e perfil de dissolução melhores que os dos IFAs isolados, especialmente, para HCTZ (aumento de solubilidade de 705% e dissolução de 99,4%). Portanto, foi constatado que o modelo empregado no desenvolvimento de ADF usando a DS como tecnologia farmacêutica, foi eficiente para incrementar, consideravelmente, a dissolução dos fármacos HCTZ e AND o que, certamente, contribuirá para aumento da biodisponibilidade dos mesmos.The drugs amlodipine besylate (AND) and hydrochlorothiazide (HCTZ) are used in combination in the treatment of mild to moderate hypertension, in distinct pharmaceutical forms. Both have low oral bioavailability, making it one of the great challenges of pharmaceutical and instigating the application of technologies such as obtaining solid dispersions (DS), the development process in order to increase the bioavailability of these drugs while ensuring the stability. Therefore, the aim of this study was to develop a formulation of solid dispersion containing an association between HCTZ and AND from DS obtained by spray-drying in order to increase the dissolution and stability of the final product. The analytical techniques like DSC, TG, FTIR e DRX were used to characterize the drugs and to evaluate the compatibility of binary physical mixtures (PM) drug:drug (HCTZ e AND) and drug:excipient (PEG 1500; PEG 6000, PVP K30, Soluplus®, Kolidon® VA64, Kollicoat® IR, Sodium Lauryl Sulfate -SLS, Tween 80 and Brij® 52). The solubility of this PMs were also evaluated by the shake flash method. The PVP K30 polymer and the LSS surfactant were chosen and used in different proportions to third generation SDs development, isolated HCTZ and AND obtained by the solvent method with spray drying. According to the better dissolution profile shown by the SD selected to each drug, the fixed dose combination (FDC) was obtained. The solubility of this FDC was evaluated in differents pHs, dissolution profiles e chemical stability at 70 °C for 72 hours, all determined by the developed and validated method by High Performance Liquid Chromatography (HPLC). The results have shown that the FDC was described as an amorphous product with a tendency to form spherical microparticles, thermally stable and it has an aqueous solubility and dissolution profile better than the isolated drugs, especially for HCTZ (increase of solubility to 705% and dissolution to 99,4%). Thus, it was proved that the model used in the development of de FDC using a SD as pharmaceutical technology was effective to increase the dissolution of the HCT and AND considerably, wich certainly will contribute to the increase of their bioavailability