Planejamento estrutural, síntese e avaliação farmacológica de ftalimidas para o tratamento da inflamação

FACEPEO processo inflamatório acontece naturalmente como resposta da imunidade inata a eventos internos e externos, promovendo a ocorrência de sinais clássicos como edema, calor, rubor, dor e perda da função. Este processo envolve diversos mediadores químicos e biológicos, tais como o óxido nítrico (NO) e o fator de necrose tumoral--α (TNF-α). Quando a resposta inflamatória dura muito tempo, caracteriza-se como inflamação crônica e pode ter como consequência, ou pode acentuar doenças graves como cânceres, asma, etc. Muitos medicamentos são comercializados e administrados para o tratamento destes distúrbios inflamatórios, porém, os efeitos colaterais que estas drogas causam trazem a necessidade de novos fármacos mais seletivos e menos tóxicos para o tratamento destas enfermidades. Os derivados da Talidomida, as ftalimidas, já apresentam na literatura atividade frente aos mediadores inflamatórios, principalmente ao TNF-α. Derivados ftalimídicos N-(arilaminometil)-ftalimidas e N-(tiazolaminometil)-ftalimida, foram sintetizados a partir de três etapas reacionais, utilizando-se dos métodos de fusão e refluxo, para que, por fim, N-hidroximetilftalimida fosse condensada com anilinas substituidas e um 1,3-aminotiazol, obtendo-se assim os 15 compostos. As moléculas obtidas foram isoladas e as características físico-químicas foram realizadas, ponto de fusão, rendimento e índice de retenção, e posteriormente as moléculas foram avaliadas estruturalmente através de técnicas de RMN de ¹H e ¹³ C, IV, e EMAR. A atividade inibitória destes compostos foi estudada, in vitro, frente ao óxido nítrico e TNF-α em macrófagos J774 estimulados com LPS e INF-γ. Os compostos DA 1.7, DA-1.9 e DA- 1.15 exibiram atividade inibitória significativa na produção de NO e TNF-α. Em conclusão, a química e a farmacologia de derivados ftalimídicos N-(arilaminometil)-ftalimidas e N-(tiazolaminometil)-ftalimida permitiu esclarecer aspectos importantes da relação-estrutura-atividade, contribuindo para o desenvolvimento das pesquisas em anti-inflamatórios.The inflammatory process occurs naturally as a response to innate immunity derived from endogenous and exogenous events, promoting the occurrence of classical signs such as edema, heat, redness, pain and loss of function. This process involves several chemical and biological mediators such as nitric oxide (NO) and tumor necrosis factor (TNF-α). When the inflammatory response lasts a long time, it is characterized as chronic inflammation and can have as consequence or it can accentuate serious diseases like cancers, asthma, etc. Many drugs are marketed and administered to treat these inflammatory disorders, but side effects of these drugs highlights the importance for the discovery of new, more selective and less toxic drugs for the treatment of these diseases. Thalidomide derivatives, the phthalimides, are known in the literature to present inhibitory activity against inflammatory mediators, mainly to TNF-α. Phthalimidic derivatives N-(arylaminomethyl)phthalimides and N- (thiazolaminomethyl)phthalimide were synthesized from three reactional steps using the melting and reflux heating methods, where N-hydroxymethylphthalimide was condensed with phenylamines and an aminothiazole, thereby affording 15 compounds. With the obtained molecules, physicochemical characteristics were obtained, melting point, yield and retention index, and later the molecules were evaluated structurally by ¹H and ¹³C NMR, IR and LCMS techniques. The inhibitory activity of these compounds was studied, in vitro, against nitric oxide and TNF-α in J774 macrophages stimulated with LPS and INF-γ. Compounds DA- 1.7, DA-1.9, DA- 1.15 exhibited significant inhibitory activity for NO and TNF-α. In summary, we demonstrated the structure-activity relationships by studying the chemistry and pharmacology