Estudos de correlação in vitro-in vivo em formulações contendo fármacos de diferentes classes biofarmacêuticas

FACEPEHá vários relatos científicos de modificações in vitro, nas características de Insumos farmacêuticos ativos (IFAs) em formulações contendo celulose microcristalina (CMC), porém há escassez de estudos para avaliar sua influência in vivo. Este trabalho teve como objetivo avaliar a influência da celulose microcristalina de diferentes origens e tamanhos de partícula na estabilidade, cinética de liberação in vitro e correlacionar com estudos in vivo utilizando IFAs de diferentes classes biofarmacêuticas. Foram utilizados lotes de CMC de dois diferentes fabricantes (A e B), com diferentes tamanhos CMC101 e CMC102, três lotes dos IFAs sinvastatina (Sinv) e fluconazol (Fluc) e um lote do ibuprofeno (Ibup). Foram obtidos dezesseis lotes de comprimidos dos IFAs com as celuloses. As técnicas analíticas: difração de raio X, análise térmica, microscopia eletrônica de varredura, cromatografia líquida de alta eficiência e dissolução permitiram a caracterização dos IFAs, CMCs e comprimidos. Estudos de biodisponibilidade foram realizados utilizando coelhos Nova Zelandia como modelo, após avaliação e aprovação ética, Certificado n° 0308/11, e validação dos métodos bioanalíticos. As CMCs apresentaram diferenças nas características de degradação térmica, nas análises microscópicas e de cristalinidade em função da origem e/ou do tamanho de partícula. A Sinvastatina mostrou diferenças entre os lotes no comportamento de fusão, decomposição térmica e dissolução intrínseca. Os comprimidos contendo sinvastatina apresentaram liberação conforme o modelo matemático de El-Yazigi e houve diferenças nas características de estabilidade e dissolução em função do tipo de celulose utilizada na sua produção. Foi estabelecida correlação direta entre a quantidade liberada na dissolução e os dados de estabilidade térmica para todos os comprimidos contendo a Sinv com todas as CMCs, exceto para a CMC101B, que apresentou cristalinidade diferente das demais. O Fluconazol não apresentou diferenças significativas entre os lotes na dissolução, fusão e decomposição térmica. Os comprimidos contendo Fluc e CMC101 dos diferentes fabricantes apresentaram liberação conforme o modelo matemático de El-Yazigi, os perfis de dissolução em água foram semelhantes, no entanto diferiram in vivo, de modo que não foi estabelecida correlação in vitro/in vivo, sendo o modelo in vivo mais eficiente no sentido de detectar a diferença existente entre as formulações. O ibuprofeno apresentou perda de massa em uma única etapa na termogravimétria e através do DSC-fotovisual e pirólise acoplada a espectrometria de massa foi possível confirmar que ela ocorreu por vaporização. Os comprimidos contendo Ibuprofeno e CMC101 dos diferentes fabricantes não apresentaram diferenças entre os perfis de dissolução utilizando tampão fosfato pH 7,2. Utilizando água, como meio de dissolução, a liberação ocorreu conforme o modelo matemático de Higuchi havendo diferença na liberação em função da origem da CMC101 utilizada. Foi estabelecida correlação in vitro/in vivo utilizando água como meio de dissolução. Houve diferença na liberação e absorção do ibuprofeno, a partir dos comprimidos, em função da celulose microcristalina utilizada para sua produção. Esses resultados mostram a importância e necessidade de estudos mais amplos que os farmacopéicos, incluindo estudos de correlação in vitro-in vivo, na avaliação da influência dos excipientes, em função da origem, na cinética de liberação dos comprimidos e biodisponibilidade durante a qualificação de fornecedores.There are several scientific reports of in vitro changes in the characteristics of various active pharmaceutical ingredients (APIs) in Formulaçãos containing microcrystalline cellulose (MCC), but there are few studies to evaluate its influence in vivo. This study aimed to evaluate the influence of microcrystalline cellulose from different Fontes and particle size to stability, in vitro release kinetics and correlate with in vivo studies using APIs of different biopharmaceutical classes. Were used two different lots of MCC by manufacturers (A and B) with different sizes CMC101 and CMC102, three lots of APIs simvastatin (Sinv) and fluconazole (Fluc) and one lot of ibuprofen (Ibup). Sixteen batches of tablets were obtained by direct compression of APIs with cellulose. The analytical techniques: X-ray diffraction, thermal analysis, scanning electron microscopy, high performance liquid chromatography and dissolution efficiency allowed the characterization of APIs, CMCs and tablets. Bioavailability studies were conducted using rabbits New Zealand as a model, after analysis and approval Certificate No. 0308/11, and validation of bioanalytical methods. The MCCs showed different characteristics of thermal degradation, the microscopic analysis and crystallinity according to the origin and / or size. The Simvastatin showed differences between batches behavior during melting, thermal decomposition and intrinsic dissolution. Tablets containing simvastatin showed release as a mathematical model El-Yazigi were differences in the stability and dissolution characteristics depending on the type of MCC used in its production, was established a direct correlation between the amount released in the dissolution and stability data Thermal for all Sinv tablets containing CMC with all except for the CMC-101B, which has different crystallinity characteristics. The Fluconazole no showed significant differences between the lots in the dissolution, melting and thermal decomposition. Tablets containing Fluc and CMC101 from different manufacturers presented equal release (El-Yazigi) and dissolution profiles in water however differed in vivo, correlation of data in vivo / in vitro is not established. The in vivo model was more efficient in order to detect the difference between the formulations containing fluconazole. Ibuprofen showed weight loss in one step by the thermogravimetry and DSC-fotovisual and pyrolysis-mass spectrometry it was that it is vaporization. Tablets containing Ibup and CMC101 from different manufacturers showed no differences between the dissolution profiles using pH 7.2 phosphate buffer. Using water as the dissolution medium, the release occurred as the mathematical model of Higuchi and showed difference in the release as to the origin of CMC101, correlation of data in vitro / in vivo is established and showed differences in absorption. These results show the need for studies beyond pharmacopoeial methods, including correlation studies in vitro-in vivo, at the evaluation of the excipients, depending on the origin, the release kinetics of tablets and bioavailability during qualifying suppliers