Avaliação da atividade anticâncer e mecanismo de ação de novos agentes acridínicos

FACEPEO câncer está entre as principais causas de morte no mundo e apesar dos avanços na área, os tratamentos disponíveis ainda estão associados à baixa seletividade, efeitos colaterais e resistência do tumor a quimioterapia. Por isso, faz-se necessária a busca por fármacos antineoplásicos mais eficazes e menos tóxicos. As acridinas e seus análogos estruturais são moléculas que possuem propriedade intercalante com os pares de bases do DNA constituindo, assim, eficazes e promissores agentes anticâncer. Neste sentido, foram avaliados sete agentes tiazacridínicos, LPSF/AA29, -35, -36, -39, -40, -41, -48 e um imidazacridínico, LPSF/AC05 frente à linhagens tumorais de origem diversa. Os resultados revelaram que os agentes apresentaram valores de IC₅₀ entre 0,25 a 97,11 μM. Todos os agentes foram submetidos ao ensaio de citotoxicidade com PBMCs e apresentaram valores de IC₅₀ >100 μM. O composto LPSF/AC05 demonstrou-se menos tóxico que o fármaco de referência, doxorrubicina, em células não tumorais de mama. O mecanismo da indução de morte e os efeitos sobre o ciclo celular após tratamento com os compostos também foram avaliados. A análise através da citometria de fluxo revelou que os compostos LPSF/AA29, LPSF/AA36 e LPSF/AC05 aumentaram significativamente a porcentagem de células apoptóticas. Ademais, LPSF/AA29 e LPSF/AA36 induziram um arrasto para a fase G2/M do ciclo celular, enquanto, LPSF/AC05 induziu arrasto nas fases G0/G1 e G2/M em linhagens de leucemias/linfomas e mama, respectivamente. LPSF/AC05 ainda mostrou-se inibidor da atividade da enzima topoisomerase II e da migração celular em MCF-7. Estes dados reforçam o potencial citotóxico das acridinas e seus análogos e indicam que estes compostos possuem potencial para contribuir no desenvolvimento ou servir de base para novos agentes contra o câncer.Cancer is among the leading causes of death worldwide and despite advances in the area, the available treatments are still associated with low selectivity, side effects and resistance to chemotherapy. Therefore, it is necessary search for more effective and less toxic anticancer drugs. The acridines and analogues are molecules that have intercalation property with DNA base pairs thus constituting effective and promising anticancer agents. In this direction, we evaluated seven thiazacridine compounds, LPSF/AA29, -35, -36, -39, -40, -41, -48 and one imidazacridine, LPSF/AC05 against tumor cell lines of different origin. Results showed that the compounds showed IC₅₀ values 0.25 to 97.10 μM. All agents were subjected to the toxicity assay with PBMC showed values IC₅₀ >100 μM. The compound LPSF/AC05 demonstrated less toxicity than the reference drug doxorubicin in breast non-tumor cells. The death induction mechanism and effects on the cell cycle after treatment with compounds were also evaluated. The analysis by flow cytometry revealed that the compounds LPSF/AA29, LPSF/AA36 and LPSF/AC05 significantly increased the percentage of apoptotic cells. Moreover LPSF/AA29 and LPSF/AA36 induced arrest for the G2/M phase of the cell cycle, while LPSF/AC05 induced arrest in the G0/G1 and G2/M phase in a cell lines leukemia/ lymphomas and breast, respectively. LPSF/AC05 also proved inhibitor of topoisomerase II enzyme activity and cell migration in MCF-7. These data reinforce the cytotoxic potential of acridines and analogues indicating that these compounds have potential to contribute in the development or provide the basis for new agents against cancer