Avaliação do mecanismo de ação do derivado tiazolidínico LPSF/GQ-02 sobre a resistência à insulina, esteatose hepática e aterosclerose

CNPQA doença do fígado gorduroso não-alcoólico (NAFLD) refere-se a um amplo aspectro de doenças hepáticas causadas pelo depósito de gordura nas células do fígado na ausência do consumo de álcool. Provas evidentes demonstram que a NAFLD desempenha um papel relevante na patogênese da aterosclerose. As tiazolidinadionas (TZDs) agem como meléculas sensibilizadoras da ação da insulina e têm sido utilizadas no tratamento de pacientes com diabetes do tipo 2 e outras condições de resistência à insulina, incluindo a NAFLD. Uma vez que a aterosclerose e NAFLD podem compartilhar mecanismos comuns, estratégias terapêuticas similares poderiam ser empregadas no tratamento de ambas as doenças. No presente estudo, foi avaliado a atividade biológica de LPSF/GQ-02 na patogênese da NAFLD e aterosclerose. Os resultados obtidos com um modelo murino de NAFLD indicaram que a LPSF/GQ-02 foi eficaz em melhorar a arquitetura hepática, diminuindo a acumulação de gordura, reduzindo a quantidade de colágeno, diminuindo a inflamação através da redução da IL-6, iNOS, COX-2 e F4/80, e aumento da expressão de proteínas de IκBα citoplasmática, NFkB-65, eNOS e IRS-1 em camundongos deficientes do receptor de LDL (LDLr-/-). Além disso, ambos os tratamentos (15 e 30 dias) com LPSF/GQ-02 resultou em uma redução de colágeno nas lesões ateroscleróticas. Adicionalmente, o tratamento durante 15 dias também diminuiu os níveis de mRNA de CD40, MCP-1, ABCG1, e aumentou os níveis do PPARα, uma vez que o tratamento com 30 dias reduziu os níveis das proteínas LOX-1, p-IκBα e p-NFkB. Estes resultados sugerem uma ação direta da LPSF/GQ-02 sobre os fatores que afetam a inflamação, resistência à insulina e acumulação de gordura no fígado, bem como uma ação sobre a composição e crescimento das lesões ateroscleróticas nos camundongos LDLr-/-. Sendo assim, nossos dados apoiam os resultados anteriores, que mostraram as propriedades anti-inflamatórias de LPSF/GQ-02 e reforça o potencial terapêutico desta TZD para o tratamento da aterosclerose e desordens relacionadas a inflamação.Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) refers to a wide spectrum of liver diseases caused by fat deposit in the liver cells in the absence of excess alcohol consumption. Compelling evidence has demonstrated that NAFLD plays a relevant role in the pathogenesis of atherosclerosis. Thiazolidinediones (TZDs) act as an insulin sensitizer and have been used in the treatment of patients with type 2 diabetes and other insulin-resistant conditions, including NAFLD. Since atherosclerosis and NAFLD might share common mechanisms, similar therapeutic strategies could be employed in the treatment of both disorders. In the present study, we evaluated the biological activity of LPSF/GQ-02 on the NAFLD and atherosclerosis pathogenesis. The results obtained with an NAFLD murine model indicated that LPSF/GQ-02 was effective in improving the hepatic architecture, decreasing fat accumulation, reducing the amount of collagen, decreasing inflammation by reducing IL-6, iNOS, COX-2 and F4 / 80, and increasing the protein expression of IκBα, cytoplasmic NFκB-65, eNOS and IRS-1 in mice deficient in the LDL receptor (LDLr -/-). In addition, both treatment protocols (15 and 30 days) with LPSF/GQ-02 resulted in lower collagen density in the atherosclerotic lesions. Moreover, the treatment for 15 days also decreased mRNA levels of CD40, MCP-1, ABCG1 and upregulated PPARα, whereas the 30-days treatment reduced the protein levels of LOX-1, p-IκBα and p-NFκB. These results suggest a direct action by LPSF/GQ-02 on the factors that affect inflammation, insulin resistance and fat accumulation in the liver of these animals, and affects the composition and growth of atherosclerotic lesions in LDLr -/- mice. Our data also support previous findings showing anti-inflammatory properties of LPSF/GQ-02 and reinforce the therapeutic potential of this TZD for treating atherosclerosis and inflammation-related disorders