Bioequivalência tópica após dose múltipla de produtos contendo metronidazol através da dermatofarmacocinética (DPK)

CAPESA administração de medicamentos em doses múltiplas pode ser considerada a modalidade mais frequentemente utilizada na terapêutica farmacológica de inúmeras doenças. Todavia, não há relatos na literatura de estudos em regime de dose múltipla visando o estabelecimento da biodisponibilidade (BD) e bioequivalência (BE) tópica entre produtos usando tape-stripping. A BD/BE após um regime de dose múltipla entre três formulações de metronidazol (MTZ) 0,75%, sendo uma delas disponível no Brasil (Rozex® - Galderma, Brasil, utilizada neste trabalho como produto de referência) e duas formulações gelificadas extemporâneas (Teste 1 e Teste 2), preparadas em nosso laboratório contendo os mesmos excipientes do Rozex®, foram avaliadas por meio de um estudo aberto, randomizado e cruzado, realizado em 14 participantes brasileiros saudáveis. Uma dose de 29 mg de cada formulação tópica (217,5 μg de MTZ) foi aplicada em duplicata nos antebraços de cada participante seguindo um regime de aplicação a cada 12 horas durante 7 dias. O estrato córneo (EC) foi coletado no período de 2 horas pós-aplicação, no sétimo dia do estudo. O perfil de concentração do MTZ após a aplicação foi determinado pela remoção sequencial das camadas de EC utilizando fita adesiva. Em cada local de aplicação foram utilizadas 30 fitas. Após o procedimento de extração do fármaco das fitas, as concentrações do MTZ no EC foram determinadas utilizando LC-MS/MS e a avaliação dos dados foi realizada considerando ou não as duas primeiras fitas removidas. A análise da BE tópica após dose múltipla in vivo entre produtos contendo MTZ através da dermatofarmacocinética (DPK) demonstrou com significância de 10% no intervalo de 80%-125% que o produto Teste 1 é bioequivalente ao produto de referência, Rozex®, e que o produto Teste 2 não atendeu ao critério de bioequivalência com o Rozex®. A avaliação da BE através de DPK após um regime de dose múltipla, realizado neste trabalho, apresentou resultados semelhantes ao estudo de DPK em dose única realizado por Araújo (2016) com as mesmas formulações. Assim, conclui-se que, apenas um aumento de 0,5% de agente espessante, presente no Teste 2, foi suficiente para aumentar a viscosidade e diminuir a espalhabilidade da formulação, levando a um resultado inconclusivo entre o Teste 2 e o produto de referência. Ao mesmo tempo, a avaliação de DPK após um regime de dose múltipla pode ser substituída, para o MTZ, pela DPK em dose única, tornando o procedimento mais fácil, rápido, barato e seguro. No entanto, estudos com outros fármacos são necessários para verificar se esta tendência se mantém.The most common way to use medicines is as part of a multiple dose regimen. However, there are no reports in the literature of a guidance or studies using a multiple dose regimen aimed at the assessment of topical bioavailability (BA) and bioequivalence (BE) using tape-stripping. BA/BE after a multiple dose regimen among three 0.75% metronidazole (MTZ) formulations, one of them available in Brazil (Rozex®-Galderma, Brazil, used as reference product in this study) and two extemporaneous gel formulations (Test 1 and Test 2), prepared in our laboratory containing the same excipients as Rozex®, were evaluated through an open, randomized, cross-over study conducted in 14 healthy Brazilian research participants. A dose of 29 mg of each topical formulation (217.5 μg of MTZ) was applied in duplicate in forearms of each participant following an application regimen every 12 hours for 7 days. The stratum corneum (SC) was collected within 2 hours post-application, on the seventh day of the study. The MTZ concentration profile after application was determined by the sequential removal of the SC layers using adhesive tape. 30 tapes were used at each application site. After tape drug extraction procedure, concentrations of MTZ in SC were determined using LC-MS/MS and data were assessed considering whether or not the first two removed tapes. Analysis of the topical BE after multiple dose in vivo among products containing MTZ through dermatopharmacokinetics (DPK) demonstrated with 10% significance in the range 80% -125% that the Test 1 product is bioequivalent to the Rozex®, reference product, and that the Test 2 product did not achieve the BE criteria with Rozex®. The evaluation of BE through DPK following a multiple dose regimen performed in this study presented similar results to the single dose DPK studies performed by Araújo (2016) using the same formulations. Thus, it was concluded that, only a 0.5% increase in gelling agent present in Test 2 was sufficient to increase viscosity and decrease the spreadability of the formulation, leading to an inconclusive BE result between Test 2 and the reference product. At the same time, the evaluation of DPK after a multiple dose regimen appears to be likely to be replaced, in the case of MTZ, by DPK in a single dose, making the procedure easier, faster, cheaper and safer. However, studies with other drugs are needed to see if this trend holds