Soft tissue sarcoma in dogs: surgical treatment associated with synthetic phosphoethanolamine (PHO-S) therapy

A fosfoetanolamina sintética (FO-S) é um antineoplásico que causa morte celular por modificação da membrana citoplasmática. Diversos estudos têm demonstrado seu potencial em induzir citotoxicidade em células de diferentes linhagens de tumores, sem afetar a capacidade proliferativa das células normais. Este estudo avaliou a resposta ao tratamento com a FO-S como terapia adjuvante (G1) e neoadjuvante/adjuvante (G2) associada à exérese tumoral ampla em cães portadores de sarcoma de tecidos moles (STM), investigando sua ação antitumoral; intervalo livre de recidiva local (ILRL) e sobrevida; e ocorrência de efeitos adversos. Foram considerados 21 cães com diagnóstico histopatológico de STM que não apresentavam comorbidades graves e/ou metástases, atendidos no Serviço de Cirurgia de Pequenos Animais do HOVET-FMVZ/USP, no período de agosto de 2015 a julho de 2017. O tratamento incluiu a administração intravenosa semanal da FO-S (70 mg/kg) por quatro sessões, com início após a realização da exérese tumoral para o grupo G1 (n=10) ou quatro sessões antes e quatro após a realização da exérese tumoral para o grupo G2 (n=11). Nenhum caso de remissão completa ou parcial foi observado pelas mensurações tumorais realizadas em imagens de tomografia computadorizada obtidas pré e pós terapia neoadjuvante com a FO-S (G2: n=9/11), segundo os três critérios adotados (RECIST, WHO e volumétrico). Pela análise das imagens termográficas (G2: n=10/11) para cálculo da diferença de temperatura entre áreas tumoral e não tumoral (AT-ANT) constatou-se que o tumor esfriou em relação ao tecido corpóreo durante a terapia neoadjuvante (p= 0,01416). A comparação dos valores obtidos pela técnica de imuno-histoquímica (n=19/21) entre os tumores ressecados não tratados (G1) e os tratados com FO-S (G2) não mostrou diferença significativa entre os grupos em relação a grau de apoptose (caspase-3) segundo o grau tumoral I (p= 0,3663) e II (p= 0,4543), e nem em relação ao índice de proliferação celular (Ki67) segundo o grau tumoral I (p= 0,6588) e II (p= 0,179). Não foi possível realizar a comparação para o STM grau III. Não houve recidiva tumoral local (RTL) para o grupo G1; apenas um animal (G2) apresentou recidiva aos 365 dias de acompanhamento e não foi possível calcular a mediana para ILRL. Não houve diferença significativa entre os grupos G1 e G2 em relação à sobrevida (p= 0,21). Considerado todos os pacientes que receberam a FO-S, a taxa de sobrevida aos 12, 24 e 36 meses foi respectivamente 100%, 87,5% e 72,9%, e o período de acompanhamento variou de 365 a 1169 dias (mediana= 687 dias). A FO-S na dose e posologia empregadas neste estudo não demonstrou efeito citorredutor e não houve diferença significativa para marcação de caspase-3 e Ki67 entre tumores tratados e não tratados, porém a redução significativa da temperatura cutânea da área tumoral em relação a área não tumoral sugere a possibilidade de uma mudança fisiológica associada ao seu uso. As taxas de RTL e sobrevida equipararam-se às de cães tratados apenas com ressecção cirúrgica ampla citadas em literatura. A FO-S não causou efeitos adversos e mostrou-se segura para administração intravenosa em cães com STM.Synthetic phosphoethanolamine (PHO-S) is an antineoplastic drug that leads to cell death by modifying the cytoplasmic membrane. Several studies have demonstrated its potential to induce cytotoxicity in different tumor lines without affecting the proliferative capacity of normal cells. The present study evaluated the response of dogs with soft tissue sarcoma (STS) treated with PHO-S as either adjuvant (group 1 - G1) or neoadjuvant/adjuvant (group 2 - G2) therapy to extensive tumor excision in order to investigate its antitumor activity; recurrence-free interval (RFI) and survival; and adverse effects. Twenty-one dogs with histopathological diagnosis of STS that did not present severe comorbidities and/or metastases, admitted in the Small Animal Surgery Service of the Veterinary Teaching Hospital of the University of São Paulo (HOVETFMVZ/USP) from August 2015 to July 2017 were included in this study. The treatment consisted of four weekly sessions of PHO-S intravenous administration (70 mg/kg) after tumor surgical excision in G1 (n = 10) or four sessions before and four after performing tumor excision in G2 (n = 11). No cases of complete or partial remission were observed according to the tumor measurements (RECIST, WHO and volumetric criteria) performed with computed tomography images obtained before and after neoadjuvant therapy with PHO-S (G2: n = 9/11). In the analysis of thermographic images (G2: n = 10/11) used to calculate the difference between cutaneous temperatures in tumor and non-tumor areas (TA-NTA), it was found that the tumor became \"cooler compared to the rest of the body along neoadjuvant therapy (p = 0.01416). The immunohistochemistry (n = 19/21) comparison between untreated (G1) and PHO-S (G2) treated tumors showed no significant difference between groups regarding degree of apoptosis according to tumor grade I (p = 0.363) and II (p = 0.4543), and neither regarding cell proliferation index (Ki67) according to tumor grade I (p = 0.6588) and II (p = 0.179). It was not possible to perform such comparison between groups for grade III STS. There were no local tumor recurrences (LTR) in G1; a single dog (G2) showed recurrence at 365 days of follow-up, thus it was not possible to obtain the RFI median value. There were no significant differences between G1 and G2 regarding survival (p = 0.21). The survival rates at months 12, 24 and 36 were 100%, 87.5% and 72.9%, respectively, and the follow-up period ranged from 365 to 1169 days (median = 687 days). The use of PHO-S at this dose did not show a cytoreductive effect and there were no significant differences in caspase-3 and Ki67 markers analyses between treated (G2) and untreated (G1) tumors in this study, however the significant difference in cutaneous temperature between tumor and nontumor areas suggests the possibility of a \"physiological change\" associated with its use. LTR and survival rates were like those of dogs treated with only extensive surgical resection cited in the literature. PHO-S did not cause any adverse effects and was safe for use in dogs with STS