Association between polymorphisms in the genes SLC2A1, SLC2A2, HNF1A, TGFB1 e DCPA1 and nephropathy in type 1 diabetes patients

A nefropatia diabética (ND) decorre da hiperglicemia crônica, de fatores de risco como a hipertensão arterial e a dislipidemia e de uma susceptibilidade genética já evidenciada em inúmeros estudos clínicos. Uma das características histológicas da ND é o acúmulo de proteínas de matriz extracelular no mesângio, para o qual contribuem várias vias bioquímicas. O GLUT-1, codificado pelo gene SLC2A1, é o principal transportador de glucose da célula mesangial e sua expressão está aumentada no glomérulo de animais diabéticos, o que constitui uma alça de feedback positivo pela qual a glicose extracelular aumentada estimula ainda mais sua própria captação, piorando a lesão mesangial. O GLUT-2, codificado pelo gene SLC2A2, é expresso nas células tubulares e nos podócitos e sua expressão também está aumentada na ND. A expressão deste transportador de glicose é regulada pelo fator de transcrição HNF-1. Participa, ainda, da lesão renal induzida pela hiperglicemia o fator de crescimento transformante - (TGF-), que exerce vários efeitos deletérios, tais como diminuir a atividade de metaloproteinases de matriz e promover fibrose renal. Esse fator de crescimento determina a ativação transcricional de genes-alvo, mas necessita de outros ativadores e co-ativadores da transcrição, tais como a proteína SMIF, codificada pelo gene DCP1A. Tendo em vista a participação das proteínas mencionadas acima na patogênese da ND, o presente estudo teve o objetivo de avaliar a associação de polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) nos genes SLC2A1, SLC2A2, HNF1A, TGFB1 e DCP1A com a doença renal em portadores de diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Um total de 449 pacientes (56,4% do sexo feminino, idade média de 36,0±11,0 anos) com mais de 10 anos de doença foram incluídos e classificados de acordo com o estágio de ND: (1) Ausência de ND: excreção urinária de albumina (EUA) normal ( 300 mg/24h ou > 200 g/min) ou proteinúria ou tratamento para reposição renal. Também foram avaliadas as associações dos SNPs com o ritmo de filtração glomerular estimado (RFGe). Os SNPs foram genotipados pela metodologia de reação em cadeia da polimerase em tempo real, com o uso de sondas fluorescentes. As associações dos SNPs com a ND foram avaliadas por análise de regressão logística e os odds ratios (OR) e respectivos intervalos de confiança (IC) de 95% foram calculados após ajuste para possíveis confundidores, que foram incluídos como co-variáveis no modelo de regressão. Valores de P 10 years were included and grouped according to DN stages: (1) absence of DN: normal urinary albumin excretion (UAE) ( 300 mg/24h or > 200 g/min) or proteinuria or renal replacement therapy. Associations of SNPs with estimated glomerular filtration rate (eGFR) were also evaluated. All SNPs were genotyped by real time polymerase chain reaction using fluorescent-labelled probes. Associations of the SNPs with DN were assessed by logistic regression analyses and odds ratios (OR) were calculated after adjustments for possible confounders included as covariables in the regressive model. P values