Quantitative structure-activity relationships for a series of antichagasic fenarimol derivatives

A doença de Chagas é uma das doenças tropicais negligenciadas prioritárias para a Organização Mundial da Saúde (OMS). Endêmica na América Latina, é considerada atualmente um problema de saúde mundial, afetando diversos países na América do Norte, Europa, Ásia e Oceania. Estima-se que 8-10 milhões de pessoas estejam infectadas com o protozoário Trypanosoma cruzi. O tratamento disponível é limitado a dois fármacos que apresentam baixa eficácia e sérios efeitos adversos, o que torna evidente a urgência por novas alternativas terapêuticas. Esta dissertação de mestrado tem como objetivo o desenvolvimento de estudos das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR, na sigla inglesa para quantitative structure-activity relationships) para duas séries de derivados do fenarimol com atividade anti-T. cruzi. Os compostos selecionados possuem considerável potência in vitro contra o parasita, além de atividade in vivo em modelos experimentais da doença, o que caracteriza o seu potencial para estudos em química medicinal. Neste contexto, estratégias de planejamento de fármacos foram utilizadas para a geração de modelos de QSAR preditivos. Foram utilizados os métodos holograma QSAR (HQSAR, na sigla inglesa para hologram QSAR); análise comparativa dos campos moleculares (CoMFA, na sigla inglesa para comparative molecular field analysis); e análise comparativa dos índices de similaridade estrutural (CoMSIA, na sigla inglesa para comparative molecular similarity indices). Os modelos gerados possuem alta capacidade de correlação interna e de predição externa, indicando também um conjunto de características estruturais responsáveis pela atividade anti-T. cruzi. Os resultados apresentados neste trabalho são úteis no planejamento de novos derivados do fenarimol com propriedades antichagásicas.Chagas\' disease is considered by the World Health Organization (WHO) as one of the top neglected tropical diseases. Endemic in Latin America, it is currently a global public health problem, affecting several countries in North America, Europe, Asia and Oceania. The disease, caused by the protozoan parasite Trypanosoma cruzi, affects around 8-10 million people worldwide. The available treatment is limited to two drugs that present low efficacy and severe side effects, highlighting the urgent need for new therapeutic options. This masters dissertation focuses on the development of quantitative structure-activity relationships (QSAR) models for two series of fenarimol derivatives with activity against T. cruzi. The selected compounds exhibit substantial in vitro potency against the parasite, as well as in vivo activity in experimental models of the disease, which point out their potential for further studies in medicinal chemistry. In this context, drug design strategies were applied for the generation of predictive QSAR models. The methods employed were hologram QSAR (HQSAR); comparative molecular field analysis (CoMFA); and comparative molecular similarity indices (CoMSIA). The models possess high internal and external consistency, also indicating a set of structural features related to their anti-T. cruzi activity. The results reported herein are useful for the design of new fenarimol derivatives as new antichagasic agents