Effect of sodium nitroprusside in healthy volunteers and patients with schizophrenia: a functional magnetic resonance imaging study

Apesar dos numerosos estudos enfocando a compreensão da esquizofrenia, sua etiologia permanece desconhecida. Atualmente, as medicações antipsicóticas disponíveis são baseadas principalmente na hipótese dopaminérgica, porém, apresentam eficácia parcial no tratamento dos sintomas. Diante disso, outros sistemas neurais têm sido investigados e, nesse contexto, a hipótese glutamatérgica conquistou grande importância. Essa hipótese postula a presença de uma hipoatividade do receptor glutamatérgico N-metil-D-aspartato na esquizofrenia e, consequentemente, de uma desregulação na neurotransmissão do óxido nítrico. Um ensaio clínico recente com a administração de nitroprussiato de sódio, um doador de óxido nítrico, mostrou resultados significativos na melhora da sintomatologia de pacientes esquizofrênicos, entretanto, nenhum estudo de neuroimagem investigou quais são os efeitos dessa droga no sistema nervoso central. No crescente campo de estudo da neuroimagem funcional as redes neurais foram descobertas, sendo a default mode network uma das mais estudadas na esquizofrenia. Os recentes estudos de neuroimagem funcional têm evidenciado alterações do funcionamento dessa rede neural nos pacientes portadores da doença, evidenciando assim, a importância da default mode network na compreensão da esquizofrenia. Nesse caminho, o presente estudo investigou os efeitos agudos da administração de nitroprussiato de sódio na conectividade funcional da rede default mode network através da ressonância magnética funcional mediada pelo contraste BOLD (blood oxygen level dependent) em pacientes portadores de esquizofrenia e em voluntários saudáveis. Os pacientes portadores de esquizofrenia foram divididos em dois grupos de acordo com a medicação antipsicótica em uso: grupo sem clozapina (n=13) e grupo com clozapina (n=13). Os voluntários saudáveis também foram divididos em grupo controle (n=14) e grupo controle com tarefa de escuta passiva (n=5). Todos os pacientes portadores de esquizofrenia e o grupo controle foram submetidos a um protocolo de infusão de nitroprussiato de sódio com aquisição simultânea de imagens funcionais. Nossos resultados mostraram um aumento da conectividade funcional da default mode network com a infusão da medicação nos pacientes portadores de esquizofrenia, especialmente no hemisfério direito, enquanto esse mesmo padrão não foi encontrado nos controles saudáveis. Além disso, o aumento na conectividade se mostrou distinto entres os grupos de pacientes avaliados, sendo mais precoce e amplo no grupo de pacientes que não estava em uso do antipsicótico clozapina. Observamos também que o efeito modulatório da droga ocorreu sobre regiões da default mode network já estudadas e fortemente implicadas na fisiopatogenia da esquizofrenia. Assim, nossa investigação neurofuncional contribuiu para a compreensão dos efeitos terapêuticos do nitroprussiato de sódio na sintomatologia de pacientes portadores de esquizofrenia. Nossos achados também reforçam a importância do nitroprussiato de sódio como uma nova ferramenta farmacológica adjuvante no tratamento da esquizofreniaDespite numerous studies focusing on the understanding of schizophrenia, its etiology remains unknown. Currently, available antipsychotic medications are mainly based on dopamine hypothesis, however, they exhibit partial efficacy in the treatment of the symptoms. Therefore, other neural systems have been investigated and, in this context, the glutamatergic hypothesis gained great importance. This hypothesis postulates the presence of a hypoactivity of the N-methyl-D-aspartate glutamate receptor in schizophrenia and, consequently, a deregulation of nitric oxide neurotransmission. A recent clinical trial with the administration of sodium nitroprusside, a nitric oxide donor, showed significant results in improving the symptoms of schizophrenic patients, however, no neuroimaging study investigated what are the effects of this drug on the central nervous system. The neural networks were discovered from the growing field of functional neuroimaging study and the default mode network is one of the most studied in schizophrenia. The recent functional neuroimaging studies have shown alterations in the functioning of this neural network in patients with the disease, highlighting the importance of the default mode network in the understanding of schizophrenia. In this way, the present study investigated the acute effects of sodium nitroprusside administration in the functional connectivity of the default mode network using blood oxygen level dependent (BOLD) functional magnetic resonance imaging in patients with schizophrenia and healthy volunteers. Schizophrenic patients are divided into two groups according to antipsychotic medication used: group treated without clozapine (n = 13) and group treated with clozapine (n = 13). Healthy volunteers were also divided into control group (n = 14) and control group with passive listening task (n = 5). All schizophrenic patients and healthy volunteers were subjected to a sodium nitroprusside infusion protocol simultaneously to acquisition of functional images. Our results showed increased default mode network functional connectivity with the drug infusion in patients with schizophrenia, mainly in the right hemisphere, while this same pattern was not found in healthy controls. In addition, the increase in connectivity was distinct between groups of patients because it was earlier and more extensive in the group of patients that was not in use of clozapine antipsychotic. We also note that the drug modulatory effect occurred on default mode network regions already studied and strongly implicated in the schizophrenia pathogenesis. Thus, our neurofunctional research contributed to the understanding of the sodium nitroprusside therapeutic effects on the schizophrenia symptoms. Our findings also underline the importance of sodium nitroprusside as a new adjuvant pharmacological tool in the treatment of schizophreni