Catecholamines induce melatonin synthesis in RAW 264.7 lineage macrophages

Macrófagos são capazes de sintetizar melatonina quando ativados por agonistas de TLRs de forma dependente da ativação da via NF-κB. A melatonina produzida pelos macrófagos está relacionada com o favorecimento da fagocitose de partículas ricas em manose. Catecolaminas são capazes de ativar a via NF-κB em células imunocompetentes, e são produzidas por estas células quando ativadas. É conhecido que a descarga noturna de noradrenalina na glândula pineal é responsável pela produção de melatonina na fase de escuro. Hipotetizamos que catecolaminas, ao exemplo da glândula pineal, pudessem induzir a síntese de melatonina em macrófagos. Avaliamos se agonistas adrenérgicos poderiam regular a produção de melatonina nos macrófagos RAW 264.7. Analisamos também o efeito da melatonina em conjunto com agonistas adrenérgicos no modelo experimental de lesão pulmonar aguda. Ambas catecolaminas foram capazes de aumentar a expressão da enzima AA-NAT total ou fosforilada e induzir a síntese de melatonina, via ativação de β-adrenoceptores; sendo dependente de NF-κB, e não da sinalização mediada por AMPc. A instilação de LPS nos pulmões dos camundongos induz a expressão de Tnf e de Aa-nat, o que é inibido pelo agonista β2-adrenérgico. A melatonina exerce um efeito anti-inflamatório na produção de citocinas in vivo e in vitro, além de inibir a expressão de Nos2 em macrófagos MH-S, sem alterar arginase-1. Os dados aqui apresentados sugerem que a via de sinalização NF-κB faz a integração da sinalização adrenérgica com a produção de melatonina em macrófagosTLRs-activated macrophages can synthesize melatonin in a NF-κB pathway-mediated manner. Macrophage-produced melatonin is related to the favoring of mannose-rich particles phagocytosis. Catecholamines can trigger NF-κB pathway in immunocompetent cells, and are produced after activation. It is well known that the nocturnal surge of noradrenaline in the pineal gland is responsible for the dark phase melatonin synthesis. We hypothesized that catecholamines, like in pineal gland, could induce melatonin synthesis by macrophages. We evaluated if adrenergic agonists could regulate melatonin production in RAW 264.7 macrophages. We also analyzed the effect of melatonin together with adrenergic agonist in the experimental model of acute lung injury. Both catecholamines were able to increase the expression of total or phosphorylated AA-NAT enzyme, and induce melatonin synthesis through β-adrenoceptor activation; in a NF-κB-dependent way, but not by the cAMP signaling. LPS instillation in the mice lungs induces Tnf and Aa-nat expression, which is inhibited by the β2-adrenergic agonist. Melatonin exerts an anti-inflammatory effect in cytokine production both in vivo and in vitro, besides the inhibition of Nos2 in MH-S macrophages, without changing arginase-1. The presented data suggests that the NF-κB signaling pathway fulfill the integration of adrenergic signaling with melatonin synthesis in macrophage