Development of a synthetic analogue of neolignan entraped in polimeric microparticles for Tuberculosis therapy

Apesar da existência de uma quimioterapia, a tuberculose (TB) ainda permanece como uma das principais causas de mortalidade no mundo, especialmente nos países em desenvolvimento, em grande parte devido à epidemia da AIDS. Geralmente, a atual terapia da TB é eficiente, no entanto, ela implica em um longo tratamento com efeitos colaterais não desejáveis e consequentemente com pouca adesão. Tem sido relatada uma crescente incidência de cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a múltiplos fármacos, sendo que uma das maiores razões para isso é a terapia ineficaz, provavelmente devido à carência na adesão. Portanto, a busca por novos fármacos e com o desenvolvimento de uma terapia eficiente para a TB, que aumente a adesão do paciente e reduza o surgimento de cepas resistentes á múltiplos fármacos é muito importante. A microencapsulação pode ser usada de forma segura para a liberação sistêmica de fármacos e também para direcionar a ação para o sítio de infecção. Dessa forma, um análogo sintético de neolignana (ASN) que apresentou destacada aitividade in vitro contra o M. tuberculosis foi encapsulado em micropartículas de co-polímeros do ácido lático e glicólico (PLGA) para a liberação sustentada deste composto. Tipos diferentes de micropartículas de PLGA contendo este fármaco foram desenvolvidas pela técnica de evaporação de solvente e posteriormente, elas foram avaliadas. A formulação contendo o ASN que exibiu a melhor eficiência de encapsulação e também demonstrou uma liberação sustentada foi verificada em um modelo de camundongo infectado com TB. O tratamento com as formulações de micropartículas resultou em uma depuração dos bacilos comparado aos controles. Além disso, os resultados da análise de cortes histológicos sugerem que estas formulações não induzem a nenhuma hepatotoxicidade. Estes resultados demonstraram a possibilidade de se usar formulações de micropartículas contendo o ASN para a obtenção de resultados efetivos em modelos murinos de TB, e indicaram o potencial do ASN como um novo fármaco antimicobacteriano.Despite the existence of chemotherapy, tuberculosis (TB) still remains a leading cause of mortality of worldwide, especially in the developing countries, in part due to the AIDS epidemic. Current therapy of TB is generally effective, however, it involves a long course of treatment with unwanted side effects and consequently with poor compliance. An increasing incidence of multiple-drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB) has been related and one of the major reasons for this is inefficient therapy, probably due to lack of compliance. Thus, it is very important to search for new drugs with a development of an effective therapy for TB that improves patient compliance and reduces the emergency of MDR-TB. Microencapsulation technology can be used to safely deliver drugs systemically and target drugs to the site of infection. In this way, a synthetic analogue of a neolignan (SAN) that had a remarkable in vitro activity against M. tuberculosis was entrapped in poly (D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) microparticles for sustained delivery of this compound. Different types of PLGA microparticles containing this drug were developed by the solvent evaporation technique and then they were evaluated. A microparticle formulation containing the SAN that exhibited the best entrapment efficiency and also showed a sustained release was assessed in an infect mouse model of TB. Treatment with the microparticles formulation resulted in a clereance of bacilli compared to the controls. Besides that, results suggest that these formulations do not induce any hepatotoxicity on a histopathology basis. These results demonstrated the ability to use microparticles formulations containing SAN to achieve effective results in a murine TB model and indicate the potencial of SAN as a novel antimycobacterial drug