Perinatal exposure of rats to glyphosate (Roundup ®): effects on maternal behavior and the physical and neurobehavioral development of the offspring from birth to adulthood

O glifosato é um herbicida utilizado na agricultura para o controle de plantas daninhas. No Brasil o glifosato é comercializado com vários nomes, dentre eles Roundup®; esses produtos são acrescidos de ingredientes ditos inertes que permitem a penetração do glifosato através da membrana plasmática da planta, potencializando a sua ação, além de propiciar maior estabilidade e potencial de bioacumulação. Considerando que a presença de certas substâncias químicas em formulações comerciais de glifosato pode aumentar sua toxicidade e que há carência de estudos sobre a toxicologia do desenvolvimento com essas formulações, o presente estudo investigou os efeitos da exposição perinatal de ratos ao Roundup®, a fim de avaliar o comportamento e neuroquímica cerebral materna, bem como o desenvolvimento físico e neurocomportamental da prole, desde o nascimento até a idade adulta. Para tanto, ratas prenhes receberam 50, 100 e 150 mg/kg do 15° dia de gestação até o 7° dia da lactação. Os resultados mostraram que o glifosato- Roundup® não alterou o peso materno durante os períodos de exposição ao herbicida e tampouco o consumo de água e ração das ratas, sugerindo ausência de toxicidade materna. Por outro lado, observou-se que o número de filhotes vivos de todos os grupos de ratas expostas ao herbicida foi menor do que aquele das fêmeas do grupo controle. Nas ratas expostas ao glifosato-Roundup® observou-se redução de atividade geral no campo aberto na maior dose, prejuízo no comportamento materno (CM) e no comportamento materno agressivo (CMA), bem como no hipotálamo aumento da atividade do sistema dopaminérgico e redução da atividade do sistema serotoninérgico, enquanto no hipocampo e estriato houve diminuição da atividade do sistema dopaminérgico. Esses achados sugerem que o aumento da atividade do sistema dopaminérgico hipotalâmico, por reduzir a liberação de prolactina, um hormônio essencial para a expressão do CM, prejudicou a manifestação desse comportamento. No mesmo sentido, a serotonina e dopamina por modularem os efeitos da ocitocina, um peptídeo importante no controle e na eliciação do CM e CMA, podem ter contribuído para os presentes achados. Quanto ao estudo dos parâmetros de desenvolvimento físico e neurocomportamental da prole, não foram modificados pela administração do herbicida. No presente trabalho foi avaliada também a atividade geral da prole na infância e na idade adulta, mostrando que as alterações foram pontuais tanto na prole masculina como na feminina, não caracterizando alterações motoras ou emocionais. Quanto ao comportamento de brincar de luta, a administração do glifosato-Roundup® reduziu apenas o pinning tanto de ratos machos como de fêmeas, sem alterar outros parâmetros deste comportamento. A duração e frequência do pinning são consideradas como parâmetros que expressam o início do comportamento social do rato. Desta forma, nestes animais não foram estabelecidos os padrões de comportamento social durante o desenvolvimento, porém aqueles relacionados com o comportamento de luta e sexual foram preservados. Na idade adulta, não foram observadas alterações na interação social de ratos e ratas expostos ao herbicida, ou seja, não promoveu efeitos em longo prazo no comportamento social. Quanto aos achados de neuroquímica cerebral da prole adulta exposta ao herbicida, foram encontradas alterações nos diferentes sistemas de neurotransmissão, contudo a ausência de alterações relevantes na atividade geral e na interação social das proles masculina e feminina adultas, não foi possível especular sobre o envolvimento desses sistemas de neurotransmissão com esses comportamentos. Esses achados em conjunto, mostraram que a exposição perinatal a diferentes doses de glifosato- Roundup® promoveu prejuízo no comportamento materno, os quais foram associados aos sistemas de neurotrnasmissão cerebrais, e na prole, embora não tenham sido observados efeitos no desenvolvimento físico e neurocomportamental, ocorreram alterações comportamentais na infância que se estenderam até a idade adulta.Glyphosate is a herbicide used in agriculture to control weeds. In Brazil glyphosate is marketed under several names, including Roundup ®. Ingredients considered inert are added to these products in order to allow the penetration of glyphosate across the plasma membrane of the plant, increasing its action, as well as providing greater stability and bioaccumulation potential. Considering that the presence of certain chemicals in commercial formulations of glyphosate may increase its toxicity and that there are insufficient data on the toxicology of development using these formulations, the present study investigated the effects of perinatal exposure of rats to Roundup®, to assess behavior and maternal brain neurochemistry, as well as physical and neurobehavioral development of the offspring from birth to adulthood. To this end, pregnant rats received 50, 100 and 150 mg/kg from the 15th gestation day to the 7th lactation day. The results showed that glyphosate-Roundup® did not alter maternal weight during neither periods of exposure to the herbicide nor the consumption of water and feed the rats, suggesting the absence of maternal toxicity. On the other hand, it was observed that the number of living offspring of all groups of rats exposed to herbicide was smaller than that of the female control group. In rats exposed to glyphosate-Roundup® it was possible to observe a reduction in general activity in the open field at the highest dose, impairment in maternal behavior (CM) and maternal aggressive behavior (CMA), as well as in the hypothalamus there was an increase in the dopaminergic system activity and a reduction of the serotonergic system activity, whereas the hippocampus and striatum showed decreased activity of the dopaminergic system. These findings suggest that the increased activity of the hypothalamic dopaminergic system by reducing the release of prolactin, an essential hormone for the expression of CM, damaged the manifestation of this behavior. Similarly, serotonin and dopamine, which modulate the effects of oxytocin, an important peptide in the control and elicitation of the CM and CMA, may have contributed to the present findings. Regarding the study of the parameters of physical and neurobehavioral offsprings development, no modification was caused by the administration of the herbicide. The present study also evaluated the overall activity of the offspring in childhood and adulthood, showing that the changes were punctual in both male and female offspring in not characterizing motor or emotional changes. Regarding the behavior of play fighting, the presence of glyphosate-Roundup® reduced only the pinning from both male and female rats, without changing other parameters of this behavior. The duration and frequency of pinning are considered parameters which express the beginning of the social behavior of the rats. Thus, during the development of these animals, the patterns of social behavior have not been established, but those related to fighting and sex behavior were preserved. In adulthood, no changes were observed in the social interaction of male and female rats exposed to the herbicide, i. e., it did not promote long-term effects on social behavior. In the present study, considering the findings of brain neurochemistry of adult offspring exposed to the herbicide, it was possible to observe in the hypothalamus an increase in dopamine turnover in both male and female adult offspring and an increased turnover of serotonin only in male offspring. In the hippocampus, the most relevant findings were increased turnover of serotonin in males and in females the opposite effect. In the striatum an increased turnover of serotonin was found in both males and females, and dopamine only in females. Taking these data together and considering the absence of material changes in general activity measured in the open field and social interaction of male and female adult offspring, it is not possible to speculate about the relation of these neurotransmitter systems with these behaviors