Pathways of activation of peripheral blood mononuclear cells of patients with paracoccidioidomycosis: role of pattern recognition receptors (PRRS) and treatment implications

A paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose granulomatosa, sistêmica de natureza profunda que afeta o tecido pulmonar podendo disseminar via linfo-hematogênica para outros órgãos e tecidos, sendo causada por fungo dimorfico do gênero Paracoccidioides sp. Receptores de reconhecimento padrão como NLRs, TOLLs e Lectinas do tipo C, são elementos da resposta imune inata relacionadas à sondagem do ambiente intra e extracelular, reconhecendo padrões moleculares associados a patógenos ou a dano ao hospedeiro. Após interação, os receptores podem ativar os inflamassomas, plataformas multiprotéicas envolvidas na ativação da caspase-1 e, subsequentemente, das citocinas pró-inflamatórias como IL-1Beta e IL-18. A atividade dos Receptores de reconhecimento padrão/ Inflamassomas foi vinculada a diversos processos fisiopatológicos, como diabetes, obesidade e doenças infecciosas (bacterianas, virais e fúngicas). Assim, cresce cada vez mais a importância de estudos que evidenciam a modulação da resposta imune mediada por Receptores de reconhecimento padrão, como os inflamassoma, TLRs e a Lectinas do tipo C e compreendendo suas relações com uma resposta protetora as infecções fúngicas. Ao interagir, células mononucleares de sangue periférico de pacientes com PCM e indivíduos controles, na presença ou ausência de leveduras de Paracoccidioides brasilensis e agonistas de receptores de reconhecimento padrão, observamos uma alta produção de interleucina-1Beta (IL1-Beta) em pacientes com PCM Na presença do fungo, não sendo possível alterar essa produção quando as células foram incubadas com fungo e agonistas. Nas análises de expressão gênica dos Receptores de reconhecimento padrão observamos um aumento na expressão gênica de caspase-1 e caspase-8 principalmente em células de pacientes com PCM quando estimulamos com agonista de Lectina do tipo C. Estudos recentes em paracoccidioidomicose murina demonstraram que o mesmo fenômeno encontrado em nosso estudo se mostrou protetor contra a doença. Em nosso estudo fomos capazes de modular a resposta imune das células dos pacientes com PCM e indivíduos controle utilizando agonista de PRR auxiliando em estudos de novos alvos e possíveis abordagens terapêuticasParacoccidioidomycosis (PCM) is a systemic granulomatous disease, that affects lung tissue and can disseminate via lymphohematogenic to other organs and tissues, being caused by a dimorphic fungus of the genus Paracoccidioides sp.. Pattern recognition receptors such as NLRs, TOLLs and Type C Lectins, are elements of the innate immune response related to intra and extracellular environment probing, recognizing pathogen-associated molecular patterns or host damage. When activated, the receptors may form inflammasome, multiprotein platforms involved in the activation of caspase-1 and, subsequently, proinflammatory cytokines such as IL-1Beta and IL-18. The activity of Pattern recognition receptors/ Inflammasomes was associated with several pathophysiological processes, such as diabetes, obesity and infectious diseases (bacterial, viral and fungal). Thus, the importance of studies demonstrating the modulation of the Pattern recognition receptors mediated immune response, such as inflammassoma, TLRs and Type C Lectins, and understanding their relationship to a protective response to fungal infections are increasingly promoted. When interacting, peripheral blood mononuclear cells of PCM patients and control patients in the presence or absence of yeasts of Paracoccidioides brasilensis and Pattern recognition receptors agonists we observed a high production of interleukin-1Beta in patients with PCM reaching a \"cell depletion\" state, failing to modulate the production of cytokines when compared to controls, where it was possible to see the modulation of cytokine production. The analyzes of Pattern recognition receptors gene expression we observed a synergistic action between caspase-1 and caspase-8 mainly in cells of PCM patients when stimulated with type C lectin agonist. Recent studies in murine paracoccidioidomycosis have shown that the same synergism found in our study was shown to be protective against the disease. In our study, we were able to modulate the immune response of the cells of patients with PCM using a Pattern recognition receptors agonist assisting in studies of new therapeutic target and possible alternative therapeutic approache