Local analgesic effect of tramadol in rats

INTRODUÇÃO: O tramadol é um fármaco de ação central e periférica, comercializado como uma mistura racêmica de dois enantiômeros (+) e (-)- tramadol e eficaz no tratamento da dor moderada a intensa. Possui efeito agonista opióide dez vezes menos potente que a codeína. Após o metabolismo de primeira passagem, o tramadol é metabolizado em diversos compostos e seus principais metabólitos, (+) e (-)-O-dimetil-tramadol (M1), são terapeuticamente ativos como analgésicos e possuem afinidade por receptores opióides semelhante à codeína. O tramadol reduz o pico de amplitude de potenciais de ação do nervo ciático isolado e é utilizado como adjuvante à lidocaína no bloqueio do plexo braquial em humanos. MÉTODOS: ratos machos, da linhagem Wistar , 5 a 6 por grupo foram incluídos nos experimentos. Dois modelos animais de hiperalgesia foram estudados : comportamento de elevação da pata induzida por formalina e hiperalgesia mecânica após incisão plantar. Tramadol por via sistêmica e intraplantar foi utilizado nos dois modelos e foi realizado bloqueio do nervo ciático com tramadol após a localização deste com estimulador de nervo periférico. O antagonista dos receptores de opióides, naloxona, foi utilizada em ambos os métodos. RESULTADOS: Efeito analgésico relacionado à dose foi observado no teste da formalina. Tramadol nas doses mg injetado intraplantar, bloqueou completamente a hiperalgesia no teste da formalina durante a primeira fase, enquanto 1,25 mg aboliu a primeira e diminuiu, mas não bloqueou, a segunda fase do teste. Esta mesma dose de tramadol por via perineural em bloqueio de nervo ciático foi tão efetiva quanto a injeção intraplantar. Tramadol 5 mg por via sistêmica reduziu apenas a segunda fase do teste da formalina. No modelo de incisão plantar, tramadol 5 mg injetado intraplantar, bloqueou completamente a hiperalgesia mecânica induzida por monofilamentos de Von Frey, enquanto a mesma dose de tramadol via sistêmica, foi eficaz somente após 45 minutos da injeção. O efeito analgésico do tramadol intraplantar foi antagonizado por naloxona administrada por via sistêmica, 45 minutos após a injeção, enquanto a injeção intraplantar de naloxona não inibiu o efeito do tramadol. CONCLUSÕES: O tramadol induz analgesia de um modo dependente da dose. Tramadol intraplantar tem efeito analgésico rápido, prolongado e não mediado por receptores opióides nos dois modelos estudados. Além disso possui ação analgésica intensa e precoce quando administrado por via perineural de modo semelhante aos anestésicos locais.INTRODUCTION: Tramadol is a centrally and peripherally-acting drug, found as a racemic mixture of two enantiomers (+) and (-)-tramadol and effective in the treatment of moderate to severe pain. Tramadol has an -opioid effect ten times less potent than codeine. After first pass metabolism, tramadol is metabolized to various compounds and its major metabolites, (+) and (-)-odesmethyl- tramadol (M1), are therapeutically active as an analgesic and has opioid affinity similar to codeine. Tramadol reduces the peak amplitude of compound action potentials of isolated sciatic nerves and is utilized as adjuvant to lidocaine in brachial plexus blockade in humans. METHODS: Male Wistar rats, 5 to 6 per group were enrolled in the experiments. Two animal models of hyperalgesia were studied: nociceptive flinching behavior induced by formalin and mechanical hyperalgesia after plantar incision. Systemic and intraplantar tramadol were utilized in the two models. Perineural tramadol was injected by the sciatic nerve after localization with nerve stimulator. Opioid receptor antagonist, naloxone, was used in both methods. RESULTS: Dose dependent effect was observed in the flinching behavior test. Five and 2.5 mg intraplantar tramadol completely blocked the first phase formalin test while 1.25 mg abolished the first phase and diminished, but not blocked the second phase. Systemic 5 mg tramadol reduced the second phase of the flinching behavior test without interfering with the first phase. Perineural tramadol was equally effective as intraplantar tramadol at the same dose. In the plantar incision model, 5 mg intraplantar tramadol completely blocked mechanical hyperalgesia with Von Frey monofilaments test; systemic tramadol in the same dose was effective only after 45 minutes of injection. Systemic naloxone antagonized the analgesic effect after 45 minutes of intraplantar tramadol, while intraplantar naloxone was not effective. CONCLUSIONS: Tramadol reduces analgesia in a dose dependent way. Intraplantar tramadol has an early and prolonged analgesic effect not mediated by opioid receptors in the two studied models. Besides, it has an early and important analgesic effect when perineurally administered with a weak motor effect similar to local anesthetic