Total Synthesis Studies of Natural Cyclic Peptides

O uso de peptídeos na terapêutica apresenta inúmeras limitações, desde características físico-químicas até perfil farmacocinético inadequado para absorção oral. Entretanto, novas estratégias sintéticas para redução de custos e aumento da estabilidade química e metabólica de peptídeos, associada a vias alternativas de administração foram desenvolvidas e permitiram o acesso a essas moléculas no mercado farmacêutico. Diante disso, peptídeos naturais bioativos, subexplorados do ponto de vista químico medicinal, são considerados bons protótipos para o desenvolvimento de biblioteca de análogos não-naturais, gerando informações relevantes para a compreensão da relação entre a estrutura química e a atividade biológica destes compostos. No presente estudo, os peptídeos cíclicos rufomicina B (tuberculostático), chaiyaphumine A (anti-malárico), ciclozantoxilano A e desotamide B (antibiótico) foram estudados do ponto de vista sintético sob diferentes metodologias. Para tal, os aminoácidos Fmoc-N-Metil-L-Leucina e Fmoc-L-crotil-glicina foram sintetizados com rendimentos satisfatórios para síntese do antibiótico rufomicina B. O aminoácido Fenil-acetil-L-treonina foi obtido em bons rendimentos e a síntese de chaiyaphumine A e derivado foi testada em fase sólida, em solução e empregando combinação dos dois métodos. O peptídeo desotamide B e ciclozantoxilano A foram sintetizados, mesmo que em baixo rendimentos, em fase sólida com ciclização solução. Ainda, a síntese de desotamide B também foi possível através da metodologia \"safety-catch\". Por fim, realizamos análise sistemática das propriedades físico-químicas e estruturais dos peptídeos no mercado e em fase clínica e comparamos os resultados obtidos com os alvos desse estudoThe use of peptides in therapy presents several limitations, from physicochemical characteristics to inadequate pharmacokinetic profile for oral absorption. However, new synthetic strategies for cost reduction and increase of the chemical and metabolic stability of peptides associated with alternative routes of administration were developed and allowed access to these molecules in the pharmaceutical market. Therefore, natural bioactive peptides, is an underexploited class from the medicinal chemist\'s point of view, are considered good prototypes for the development of similar series, generating information relevant to understanding the relationship between chemical structure and biological activity of these compounds. In the present study, cyclic peptides rufomycin B (antituberculosis activity), chaiyaphumine A (anti-malarial), cyclozanthoxylane A and desotamide were studied from the synthetic point of view, through different metodologies. In this sense, the amino acids Fmoc-N-Methyl-L-Leu and Fmoc-L-crotyl-Gly were synthetized in good yields for the total synthesis of rufomycin B. The amino acid Phenyl-acetyl-L-threonine was obtained in high yield and the synthetic studies on the chaiyaphumine A and analogue has been performed in solution and solid phase peptide synthesis and also through the combination of the 2 methods. The peptides desotamide B and cyclozanthoxylane A were synthetized, in low yields, in solid phase and in solution cyclization. Desotamide B could also be synthetized through safety-catch solid phase method. At end, we performed a systematic review of the physical chemical properties of all market and on clinical trial peptide drugs and we compared the results with the target molecules in this study