Clinical and molecular analysis of factors related to death in patients with differentiated thyroid carcinoma

INTRODUÇÃO: O carcinoma diferenciado de tireoide (CDT) e de comportamento indolente e mortalidade menor do que 5% em 10 anos, com propostas cada vez menos agressivas de tratamento. No entanto, fatores confiáveis para diferenciar pacientes com pior prognostico e maior risco de mortalidade são pouco conhecidos e as análises moleculares possuem grande potencial nesse âmbito. Recentemente, relatos sugerem maior agressividade em casos de associações das mutações BRAF, RAS e TERT. MÉTODOS: Estudo retrospectivo com analise de prontuários dos pacientes com CDT (carcinoma papilífero e folicular) tratados no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo entre 2009 e 2015. Inicialmente, foram selecionados pacientes metastáticos para o pulmão para análise de fatores relacionados a mortalidade seguida da avaliação descritiva de pacientes que morreram por CDT. Entre os pacientes que morreram por CDT, foi realizada analise dos genes BRAF, RAS e TERT a partir de material parafinado. RESULTADOS: Foram identificados 54 pacientes com metástases pulmonares de CDT. Os fatores de risco independentes relacionados ao óbito nesses pacientes foram o sexo masculino (HR=4,2, p=0,042), idade acima de 45 anos (HR=10,9; p=0,038) e a desdiferenciação tumoral (HR=31,6; p < 0,001). Entre os 33 pacientes que morreram por CDT (22 carcinomas papilíferos e 10 carcinomas foliculares), 94% tinham acima de 45 anos, 63,6% eram do sexo feminino e a maioria tinham tumores avançados (76,8% T3 e T4, 7,7% T2 e 15,4% T1). Todos exceto um paciente tinham metástase a distância e a principal causa de morte foi a progressão de doença metastática pulmonar (51,5%). A maioria dos pacientes morreu da progressão de doença metastática ou complicações diretamente relacionadas ao seu tratamento (85,3%). O tempo médio entre o diagnóstico e a morte foi de 71,4 meses e a mediana de sobrevivência entre a progressão de doença e a morte foi de 22 meses. Foram analisadas 15 amostras de tumores primários parafinados, sendo dez carcinomas papilíferos, um carcinoma diferenciado sem origem especifica e quatro carcinomas foliculares. Três casos de carcinoma papilífero apresentaram mutação do BRAF, nenhum caso de carcinoma folicular apresentou mutação RAS e três de dez apresentaram mutação do TERT (2 carcinomas papilíferos e 1 folicular). Apenas um caso teve a associação BRAF e TERT mutados. CONCLUSOES: Entre os pacientes com metástases pulmonares atenção especial deve ser dada aos casos do sexo masculino, idade acima de 45 e que apresentam desdiferenciação tumoral na evolução pelo maior risco de morte. A principal causa de morte entre os pacientes com CDT e relacionada as metástases a distância, principalmente pulmonares. A partir do momento em que está definida a progressão de doença, a evolução para o óbito e rápida, com mediana de sobrevivência de apenas 22 meses. A prevalência relativamente alta de TERT mutado nessa amostra está de acordo com dados da literatura e favorece a ideia de que essa mutação esta potencialmente associada a maior agressividade do CDTINTRODUCTION: Differentiated thyroid carcinoma (DTC) is an indolent disease with mortality below 5% in 10 years and this is causing a global tendency to treat these patients less aggressively. However, there are no reliable tools to differentiate the patients that will have a worst outcome, but great research is being done in the molecular field. Recently, studies have demonstrated the associations of BRAF, RAS and TERT mutations in more aggressive cases. METHODS: Retrospective study with medical records analyses of patients treated for DTC at a single institution (Instituto do Cancer do Estado de Sao Paulo) from 2009 to 2015. Initially, patients with lung metastasis where included to study factors related to mortality, followed by descriptive analyses of all patients that died from DTC. Amongst these, paraffin embedded tumor specimens were selected to study BRAF, RAS and TERT mutations. RESULTS: Fiftyfour patients with lung metastasis where identified. Independent risk factors for death in these patients were male sex (HR=4.2; P=0.042), age older than 45 years (HR=10.9 P=0.038) and tumor dedifferentiation (HR=31.6; P < 0.001). Amongst the 33 patients that died from DTC, 94% were older than 45 years, 63,6% were female and the majority had advanced tumors (76.8% T3 and T4, 7.7% T2 and 15.4% T1). All but one patient had distant metastasis and the main cause of death was respiratory failure due to disease progression of lung metastasis (51.5%). The majority of deaths were related to distant metastasis or direct complications from their treatment (85.3%). The mean time between diagnosis and death was 71.4 months and the median survival between disease progression and death was reached at 22 months. Fifteen tumor samples were analyzed, ten papillary thyroid carcinomas, one differentiated thyroid cancer without specification and four follicular carcinomas. Three papillary carcinomas had BRAF mutations, no follicular carcinomas had RAS mutations and three from ten patients had TERT mutations (two papillary and one follicular carcinoma). Only one case had the association of both BRAF and TERT mutations. CONCLUSIONS: Amongst the patients with lung metastasis, special attention should be given to those of the male gender, older than 45 years and with tumor dedifferentiation because of the higher mortality risk. The main cause of death amongst DTC patients is related to distant metastasis, specially lung metastasis and once there is disease progression the median survival is only 22 months. The higher TERT mutation prevalence amongst these patients agrees with data that shows the association with this mutations and more aggressive behavior of DT