Expression of stem cell-related pluripotency transcription factors in carcinoma ex pleomorphic adenoma progression

O adenoma pleomórfico (AP) é a neoplasia mais frequente das glândulas salivares e a sua transformação maligna em um carcinoma ex-adenoma pleomórfico (CXAP) é um evento incomum que ocorre em menos de 10% dos casos. O CXAP é tipicamente uma neoplasia infiltrativa, de alto grau e associada com metástase linfonodal no momento do diagnóstico. Acredita-se que a patogênese do CXAP tenha como base o acúmulo de alterações genéticas em APs de longa duração. Evidências recentes têm demonstrado que neoplasias podem conter subpopulações de células raras, com capacidade de auto-renovação e potencial proliferativo indefinido, as chamadas células-tronco neoplásicas (CTN). As CTN parecem estar envolvidas nos processos de iniciação e progressão neoplásicas, assim como metástases e resistência terapêutica. O objetivo deste trabalho foi avaliar a expressão imuno-histoquímica, tanto nas áreas benignas quanto nas malignas, dos fatores de transcrição relacionados à pluripotência de células-tronco Bmi-1, SOX2 e Nanog em CXAPs em fases precoces (7 intracapsulares e 3 minimamente invasivos) e avançada (14 francamente invasivos) de progressão histológica. A análise dos resultados de imuno-histoquímica foi realizada de maneira semi-quantitativa de acordo com o escore 0 (ausência de células positivas), 1 (60% de células positivas). Correlacionou-se, ainda, esses resultados com parâmetros anatomopatológicos de agressividade neoplásica através do teste Exato de Fisher. A parótida foi a glândula mais acometida em ambos os grupos (62,5%), e homens e mulheres foram igualmente acometidos. A média de idade foi 61,1 anos. No grupo de CXAPs precoces, Bmi-1 foi expresso no componente carcinomatoso de todos os casos e em escassas células das áreas benignas de 1 caso. O fator SOX2 foi expresso pelas células carcinomatosas em 90% desses casos e em escassas células do AP residual de 1 caso. Já Nanog foi expresso apenas no componente maligno de 60% dos casos. Por outro lado, Bmi-1 foi expresso nas áreas malignas de 71,4% dos CXAPs avançados e em ocasionais células da área benigna de 1 caso. O AP residual de nenhum caso desse grupo foi positivo para SOX2 e Nanog, que foram expressos pelas áreas malignas em 92,8% e 35,7% dos casos, respectivamente. Assim, notou-se queda na expressão de Bmi-1 e Nanog na progressão do CXAP. Ainda, a expressão de SOX2 parece correlacionar-se com necrose neoplásica (p=0,06) e metástase linfonodal ao diagnóstico (p=0,08), entretanto a amostra estudada parece pequena para evidenciar esse dado estatístico. Concluiu-se que Bmi-1, SOX2 e Nanog são superexpressos na transformação maligna do AP. Entretanto, Bmi-1 e Nanog aparentemente não exercem função determinante no processo de progressão neoplásica, ao passo que SOX2 parece contribuir com o processo de metástase em CXAP.Pleomorphic adenoma (PA) is the most common salivary gland tumor and its malignant transformation into a carcinoma ex pleomorphic adenoma (CXPA) is an unusual event occuring in less than 10% of the cases. The CXPA is typically an infiltrative and high-grade neoplasm at diagnosis associated with lymph node metastases. It is believed that the pathogenesis of CXPA is based on the accumulation of genetic changes in long-standing PAs. Recent evidences have shown that tumors may contain subpopulations of rare cells, capable of self-renewal, and with indefinite proliferative potential, the so-called neoplastic stem cells (NSC). The NSC appears to be involved in neoplastic initiation and progression, as well as metastasis and treatment resistance. The objective of this study was to evaluate the immunohistochemical expression of stem cell-related pluripotency transcription factors Bmi-1, SOX2, and Nanog in benign and malignant areas of CXPA at early (7 intracapsular and 3 minimally invasive) and advanced (14 frankly invasive) stages of histological progression. Immunohistochemical analysis was performed semiquantitatively according to the scores 0 (no positive cell), 1 (60% positive cells). These results were also correlated with pathological parameters of neoplastic aggressiveness using the Fisher\'s Exact test. The parotid gland was the most affected site in both groups (62.5%), and men and women were equally affected. The mean age was 61.1 years. In the early CXPA group, Bmi-1 was expressed in carcinomatous component of all cases and in occasional cells of benign areas of 1 case. The SOX2 factor was expressed by the carcinomatous cells in 90% of cases and scant cells in residual PA of 1 case. Nanog was expressed in 60% of cases, only in the malignant component. On the other hand, Bmi-1 was expressed in malignant areas of 71.4% of advanced CXPAs and in occasional cells of benign area of 1 case. The residual PA of none of the cases in this group was positive to SOX2 and Nanog, which were expressed by carcinomatous areas in 92.8% and 35.7% of cases, respectively. Thus, it was noted that Bmi-1 and Nanog expression decreases in CXPA progression. Yet, SOX2 expression seems to be correlated with neoplastic necrosis (p= 0.06) and lymph node metastasis at diagnosis (p=0.08), but the current sample seems to be small to evidence this statistic data. It was concluded that Bmi-1, Nanog, and SOX2 are overexpressed in malignant transformation of PA. However, Bmi-1 and Nanog apparently do not exert a decisive role in the process of neoplastic progression, while SOX2 seems to contribute to the process of metastasis in CXPA