Abnormalities on brain metabolism associated to cardiovascular risk factors: a positron emission tomography (PET) study

INTRODUÇÃO: Os fatores de risco cardiovascular (FRCV) afetam o fluxo sanguíneo cerebral, contribuindo possivelmente para o declínio cognitivo e a emergência da Doença de Alzheimer (DA), a forma mais comum de demência. A tomografia por emissão de pósitrons (positron emission tomography, PET) com fluordesoxiglucose F18 (18F-FDG) é largamente usada para demonstrar o padrão específico de metabolismo cerebral de glicose reduzido em sujeitos com DA e em indivíduos não-demenciados portadores do alelo e4 da apolipoproteína E (APOE e4), o maior fator de risco genético para DA. Entretanto, estudos de PET investigando o impacto dos FRCV no metabolismo cerebral são escassos. OBJETIVO: Examinar se níveis diferentes de FRCV estariam associados com reduções na taxa de metabolismo cerebral de glicose (TMCG), envolvendo as regiões cerebrais afetadas nos estágios iniciais da DA (pré-cúneo e giro do cíngulo posterior, neocórtex parieto-temporal lateral e região hipocampal). MÉTODOS: Nós avaliamos 59 indivíduos cognitivamente preservados (66-75 anos) subdivididos em três grupos de acordo com seu escore para Framingham Coronary Heart Disease Risk (FCHDR) (alto-risco, médio-risco e baixo-risco) para os exames de ressonância magnética (RM) e de PET-FDG. Dados de PET foram corrigidos para os efeitos de volume parcial a fim de evitar efeitos confundidores devido à atrofia cerebral regional. Nós realizamos uma análise de covariância global (ANCOVA) para investigar as reduções de TMCG em associação com os três grupos, comparações entre dois grupos para as diferenças de TMCG pelo teste-t, e índices de correlação linear voxel-a-voxel entre os valores de TMCG e escores FCHDR. Todas as análises incluíram a presença ou a ausência do APOE e4 como covariada confundidora de interesse. RESULTADOS: A investigação ANCOVA de diferenças de TMCG entre os três grupos mostraram significantes diferenças de TMCG somente no giro parahipocampal direito (p=0,032). Nas comparações entre dois grupos, reduções de TMCG significantes foram detectadas no grupo de altorisco comparado ao baixo-risco no pré-cúneo esquerdo (p=0,008) e o giro do cíngulo posterior esquerdo (p=0,007). Focos inesperados de reduções de TMCG no grupo baixo-risco comparado ao grupo alto-risco no giro parahipocampal foram detectados em ambos os hemisférios direito (p=0,001) e esquerdo (p=0,045). Havia também uma significante correlação linear positiva entre valores de TMCG e escores FCHDR no giro parahipocampal em ambos os lados direito (p=0,007) e esquerdo (p=0,025). CONCLUSÃO: Depois de controlar para a presença do APOE 4, nossos achados de hipofunção cerebral regional relacionado a FRCV mantiveram a significância estatística no pré-cúneo e no giro do cíngulo posterior, as duas regiões cerebrais onde comprometimentos funcionais são os mais consistentemente detectados nos estágios incipientes da DA. Isso sugere que os achados de hipometabolismo cerebral similares àqueles vistos nos sujeitos com DA podem ser vistos em associação com a gravidade de FRCV em amostras de indivíduos cognitivamente preservados. Uma possível explicação para o hipermetabolismo relativo no giro parahipocampal nos indivíduos com elevados FRCV seria um viés na seleção da amostra. É possível que nós tenhamos excluídos os sujeitos com os níveis mais graves de risco cardiovascular que teriam exibido os padrões de reduções de TMCG no giro parahipocampal, forçando a seleção de indivíduos que estão para o alto risco cardiovascular, mas que são capazes de exibir mecanismos compensatórios para manter o funcionamento metabólico adequado para as regiões temporolímbicas, as quais são vulneráveis às mudanças microvascularesINTRODUCTION: Cardiovascular risk factors (CVRF) are known to affect cerebral blood flow, possibly contributing to cognitive decline and to the emergence of Alzheimers disease (AD), the commonest form of dementia. Positron emission tomography (PET) with 18-fluoro-2-deoxyglucose (18FFDG) has been widely used to demonstrate specific patterns of reduced brain glucose metabolism in AD subjects and in non-demented individuals carriers of the apolipoprotein e4 allele (APOE e4), the major genetic risk factor for DA. However, PET studies investigating the impact of CVRF on cerebral metabolism have been scarce to date. OBJECTIVE: To examine whether different levels of CVRF would be associated with cerebral metabolic rate of glucose (CMRgl) reductions, involving brain regions affected in early stages of DA (precuneus and posterior cingulate gyrus, lateral temporalparietal neocortices and hippocampal region). METHODS: We assessed 59 cognitively preserved individuals (66-75 years), subdivided into three groups according to their Framingham Coronary Heart Disease Risk (FCHDR) score (high-risk, medium-risk, and low-risk), both with magnetic resonance imaging (MRI) and FDG-PET scans. PET data were corrected for partial volume effects to avoid confounding effects due to regional brain atrophy. We performed an overall analysis of covariance (ANCOVA) to investigate CMRgl reductions in association with the three groups, two-group comparisons of CMRgl differences by t-tests, and voxelwise linear correlation indices between CMRgl values and FCHDR scores. All analysis included the presence or absence of the APOE 4 allele as a confounding covariate of interest. RESULTS: The ANCOVA investigation of CMRgl differences across the three groups showed significant CMRgl differences only in the right parahippocampal gyrus (p=0.032). In the two-group comparisons, significant CMRgl reductions were detected in the high-risk group compared to the lowrisk group in the left precuneus (p=0.008); and the left posterior cingulate gyrus (p=0.007). Unexpected foci of CMRgl reductions in the low-risk compared to the high-risk group in the parahippocampal gyrus were detected, both on the right (p=0.001) and left (p=0.045) hemispheres. There was also a significant positive linear correlation between CMRgl values and FCHDR scores in the parahippocampal gyrus both for the right (p=0.007) and left (p=0.025) sides. CONCLUSION: After controlling for the presence of the APOE 4 allele, our findings of CVRF-related regional brain hypofunction retained statistical significance in the precuneus and posterior cingulate gyrus, the two brain regions where functional impairments are most consistently detected in incipient stages of AD. This suggests that findings of brain hypometabolism similar to those seen in AD subjects can be seen in association with the severity of CVRF in samples of cognitively preserved individuals. One possible explanation for the relative hypermetabolism in the parahippocampal gyrus in high CVRF individuals would be a bias in the sample selection. It is possible that we have excluded subjects with severest levels of cardiovascular risk who would have displayed patterns of reduced CMRgl in the parahippocampal gyrus, forcing the selection of individuals who are at high cardiovascular risk but are capable of displaying compensatory mechanisms to maintain adequate metabolic functioning in temporolimbic regions vulnerable to microvascular change