Thermal analytical studies of cabamazepine: hydration/dehydration, thermal decomposition and interactions with excipients frequently used in pharmaceutical formulations

A carbamazepina (5H-dibenz[b, f]azepina-5-carboxamida) é um anticonvulsivante frequentemente utilizado no Brasil e em vários países. Ela apresenta quatro formas polimórficas e um di-hidratado, sendo ativa a Forma III. Entretanto, essa forma é altamente higroscópica podendo converter-se ao di-hidratado, menos ativo biologicamente. Nesse trabalho propõem-se avaliar o comportamento térmico da forma hidratada, visando à recuperação da forma ativa, por aquecimento. Para tanto, foi feito um estudo do comportamento térmico por TG/DTG-DTA e DSC em atmosfera dinâmica de ar e nitrogênio que evidenciou uma hidratação espontânea, não estequiométrica da Forma III, gerando um hidrato contendo 1,5 moléculas de água fracamente ligadas. Essa forma sofre desidratação seguida de fusão e conversão para a Forma I. Segue-se a decomposição em uma única etapa na qual ocorre liberação do ácido isociânico, conforme análise de gases desprendidos, por termogravimetria acoplada ao infravermelho (TG-FTIR). Estudos por calorimetria exploratória diferencial mostraram que a Forma III se funde e se cristaliza imediatamente, na Forma I, durante o aquecimento. A Forma I também se funde e ciclos de aquecimento/resfriamento posteriores evidenciaram que a substância se cristaliza apenas na Forma I por resfriamento. Estudos cinéticos da decomposição, em estado sólido, mostraram que não há alteração na substância pela eliminação da água por aquecimento, sendo determinados valores de energia de ativação da ordem de 98 ± 2 e 93 ± 2 kJ mol-1, respectivamente, para a amostra hidratada e submetida à secagem, assim como perfis semelhantes nas curvas de energia de ativação em função do fator de conversão. Estudos de interação fármaco-excipiente mostraram que há interação do fármaco hidratado com metilparabeno, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e polivinilpirrolidona (PVP). Não se observou interação com o amido, celulose microcristalina, sílica coloidal, sacarina, carboximetilcelulose (CMC) e estearato de magnésio.Carbamazepine (5H-dibenz[b, f]azepina-5-carboxamida) is a anticonvulsivant frequently used in Brazil and many other countries. It presents four polymorphic forms and one di-hydrate, which is pharmacologically less active. In the present work a study of the possibility of recovering the hydrated form by heating is presented. Thus a thermal analytical investigation of the thermal behavior of the spontaneously hydrated carbamazepine sample was performed by TG/DTG-DTA and DSC in dynamic atmospheres of air and nitrogen, which evidenced the spontaneous hydration of the pharmaceutical leads to a non-stoichiometric Form III 1,5 hydrate. These water molecules seems to be weakly bonded to the solid. After dehydration the anhydrous form III converts to the Form I, that melts and decomposes in a single event, releasing isocyanic acid, according to the Evolved Gas Analysis, by thermogravimetry coupled to FTIR. Differential Scanning Calorimetry data reveled that the Form III melts and crystallizes in Form I, and subsequent cooling-heating cycles only present the Form I, during crystallization. Kinetic studies of solid state decomposition showed that there is any change in the substance by the water elimination by heating up to 120 °C. Activation energies of 98 ± 2 e 93 ± 2 kJ mol-1, respectively were found for the hydrated and heated samples, as well as similar activation energy vs. conversion factor profiles could be observed for these samples. Investigation on the drug-excipient interactions for the hydrated carbamazepine with methylparaben, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and polyvinylpirrolidone (PVP), reveled interactions by changes in the polymorphic behavior of the pharmaceutical. Any interactions were noticed with starch, microcrystalline cellulose, colloidal silica, saccharine, carboxymethylcellulose (CMC) and magnesium stearate