Complexes of medicinal interest in terapy and diagnostics, involving the elements Au, Pd, Pt, Re and Tc with S,N,S-tridentate thiosemicarbazones

Esta tese apresenta a síntese de uma nova classe de tiossemicarbazonas/tiossemicarbazidas (H2L1) potencialmente S,N,S-doadoras, obtida através de reações entre cloreto de N-[N\',N\'-dialquilamino(tiocarbonil)]benzimidoílas e 4,4-dialquiltiossemicarbazidas, as quais apresentaram um efeito citotóxico bastante promissor contra células de câncer de mama humano da linhagem MCF-7. Estas tiossemicarbazonas foram utilizadas na preparação de novos complexos de metais de transição, incluindo os elementos Au, Pd, Pt, Re e Tc, os quais foram caracterizados com base em espectroscopias no IV, absorção no UV-vis, massa, 1H- e 31P-RMN, análise elementar, difração de raios X em monocristal e cálculos teóricos. Os resultados obtidos para os complexos de ouro apresentaram destaque. Eles foram sintetizados através de reações do Na[AuCl4]•2H2O com os ligantes tiossemicarbazonas H2L1, com a formação de complexos verdes estáveis ao ar [AuCl(L1)]. Pequenas quantidades de complexos de ouro(I) de composição [AuCl(L3)] se formaram como produtos laterais, onde L3 é o ligante 5-dietilamino-3-fenil-1-tiocarbamoil-1,2,4-triazol. Um caminho da reação de redução foi proposto com base nos dados de espectroscopia de massa e análise da estrutura cristalina. Reações de substituição nos complexos [AuCl(L1)] também foram investigadas. Cálculos por DFT dos complexos [AuCl(L1)] e dos produtos das reações de troca mostraram que o quarto ligante na esfera de coordenação influencia fortemente a densidade eletrônica no centro metálico. A deficiência eletrônica do centro metálico parece estar relacionada com a inibição do crescimento celular em células de câncer de mama destes complexos de ouro(III). Os complexos de ouro descritos neste trabalho representam os primeiros exemplos de complexos de ouro(III) com tiossemicarbazonas totalmente caracterizados. Complexos de platina(II) e paládio(II) contendo os ligantes H2L1 também foram preparados de modo a se comparar a atividade biológica com os complexos de ouro(III) análogos. Os ligantes H2L1 reagem, com desprotonação única, com [PdCl2(MeCN)2] ou [PtCl2(COD)] para formar complexos quelatos estáveis ao ar com fórmula geral [MCl(HL1)] (M = Pd ou Pt). A presença de um hidrogênio ionizável na estrutura dos ligantes monodesprotonados dos complexos [MCl(HL1)] permitiu a investigação de reações com adição de base, as quais forneceram complexos oligoméricos. Além disso, mostrou-se que o ligante cloro em [PdCl(HL1)] pode ser substituído por um ligante tiofenolato (tfol-), sem desprotonação adicional do ligante HL1-, formando complexos do tipo [Pd(HL1)(tfol)]. Complexos de oxorrênio(V) de composição geral [ReOCl(L1)], os quais são formados através de reações dos ligantes H2L1 com (NBu4)[ReOCl4], também foram sintetizados e caracterizados. O ligante cloro dos complexos [ReOCl(L1)] também foi trocado por outros ligantes monodentados. Entretanto, variações na relação estequiométrica bem como nas condições reacionais podem resultar em diferentes produtos, podendo ocorrer a coordenação de duas unidades do ligante monodentado substituinte, sendo a segunda na posição trans ao grupo oxo. Além disso, complexos de oxorrênio(V) do tipo \"3+2\" [ReO(Ph2btu)(L1)], onde Ph2btu- = N,N-fenil-N\'-benzoiltiouréia, também foram obtidos. Os efeitos antiproliferativos do sistema [ReO(X)(L)], onde X é um ligante monodentado ou bidentado, sobre células de câncer de mama foram investigados extensivamente em experimentos in vitro, os quais mostraram que a labilidade do ligante cloro apresenta um papel chave na atividade citotóxica. Finalmente, complexos de rênio(V) contendo o fragmento Re(NPh)3+ e os ligantes H2L1 foram sintetizados e totalmente caracterizados, incluindo análises por difração de raios X. Do mesmo modo, complexos com Tc(NPh)3+ (isótopo 99Tc) e os ligantes H2L1 também foram preparados e caracterizados por métodos espectroscópicos. Uma comparação dos complexos de rênio com os de tecnécio mostrou que estes apresentam analogia estrutural. A forte habilidade quelante dos ligantes H2L1 bem como as suas propriedades anticâncer, indicam seus derivados de tecnécio para futuras aplicações como radiofármacos.This thesis presents the synthesis of a new class of thiosemicarbazones/thiosemicarbazides (H2L1) potentially S,N,S-donors, obtained by reactions of N-[N\',N\'-diethylamino(thiocarbonyl)]benzimidoyl chloride and 4,4-dialkylthiosemicarbazides, which were found to present a remarkable antiproliferative effect against human MCF-7 breast cancer cells. These thiosemicarbazones were used to prepare new transition metal complexes, including the elements Au, Pd, Pt, Re and Tc; which have been characterized based on IR, UV-vis absorption, mass, 1H- and 31P-NMR spectroscopies, elemental analysis, X-ray diffractometry from single crystals and theoretical calculations. The results obtained with the gold complexes were highlighted. They were synthesized by reactions of Na[AuCl4]•2H2O with the thiosemicarbazone ligands H2L1, under formation of air-stable green [AuCl(L1)] complexes. Small amounts of gold(I) complexes of the composition [AuCl(L3)] were formed as side-products, where L3 is the 5-diethylamino-3-phenyl-1-thiocarbamoyl-1,2,4-triazole ligand. A pathway of the reduction reaction was proposed on the basis of mass spectroscopy and crystal structure analysis. Substitution reactions on the complexes were also investigated. DFT calculations carried out on [AuCl(L1)] and the products of the exchange reactions showed that the fourth ligand in the coordination sphere strongly influences the electron density on the metal center. The metal center\'s electron deficiency seems to be related with the cell growth inhibition against breast cancer cells of these gold(III) complexes. The gold complexes described in this work represent the first examples of fully characterized neutral Au(III) thiosemicarbazone complexes. Platinum(II) and palladium(II) complexes containing the H2L1 ligands have also been prepared in order to compare their biological activity with those of the gold(III) analogs. H2L1 ligands react under single deprotonation with [PdCl2(MeCN)2] or [PtCl2(COD)] to form air-stable chelate complexes with general formula [M(HL1)Cl] (M = Pd or Pt). The presence of an ionizable hydrogen atom in the structure of the monodeprotonated ligands of the [M(HL1)Cl] complexes allowed the investigation of reactions with addition of base, which afforded oligomeric complexes. Furthermore, it has been shown that the chlorido ligand in [PdCl(HL1)] may be replaced by a thiophenolato ligand (tfol-) without additional deprotonation of the HL1- ligand, forming [Pd(HL1)(tfol)] type complexes. Oxorhenium(V) complexes of the general composition [ReOCl(L1)], which are formed by reactions of H2L1 with (NBu4)[ReOCl4], have also been synthesized and characterized. The chorido ligand the [ReOCl(L1)] complexes was also replaced by other monodentade ligands. However, changes in the stoichiometry as well as in the reaction conditions may result in different products, so that two units of the monodentate ligand may coordinate, with the second one trans positioned to the oxo group. In addition, oxorhenium(V) complexes of the type \"3+2\" [ReO(L1)(Ph2btu)], where Ph2btu- = N,N-phenyl-N\'-benzoylthiourea, have also been obtained. The antiproliferative effects of the [ReO(X)(L)] system, where X is a monodentade or a bidentate ligand, on breast cancer cells was extensively investigated in in vitro experiments, which showed that the lability of the chlorido ligand plays a key role in the cytotoxic activity. Finally, Re(V) complexes containing the phenylimido core Re(NPh)3+ and H2L1 ligands have been synthesized and fully characterized, including X-ray diffraction analysis. As well, complexes with Tc(NPh)3+ (99Tc isotope) were also prepared and characterized by spectroscopic methods. A comparison of the rhenium and the technetium complexes showed that they present structural analogy. The strong chelate ability of the H2L1 as well as the anticancer properties, indicate their technetium derivatives for future applications as radiopharmaceutical